張 喆，金成兵，周 崑，冉立峰，楊 煒

(1.重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心，重慶 400010)

論著·臨床研究

無法手術的中晚期胰腺癌HIFU治療后的生存分析

張 喆1，金成兵2，周 崑2，冉立峰1，楊 煒1

(1.重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心，重慶 400010)

目的 觀察高強度聚焦超聲(HIFU)治療不能手術的中晚期胰腺癌的2年生存情況。方法 對38例不能手術的中晚期胰腺癌患者進行HIFU治療，記錄術后腫瘤標志物、疼痛評分、生活質量評分的變化和生存情況。結果 HIFU治療前有疼痛癥狀的35例患者，治療后有28例患者疼痛癥狀有緩解(80.0%)。38例患者糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)較HIFU治療前明顯降低。影像學檢查顯示HIFU治療區(qū)呈凝固性壞死表現(xiàn)，隨訪中腫瘤體積明顯縮小?；颊叩闹形簧嫫谘娱L為(12.9±6.6)個月。結論 HIFU治療能有效改善不能手術的胰腺癌患者生活質量，延長生存期。

高強度聚焦超聲；中晚期胰腺癌；生存分析

胰腺癌是我國常見的消化系統(tǒng)腫瘤，近30年來胰腺癌發(fā)病率在世界范圍內呈明顯上升趨勢，約80%的患者就診時已屬中晚期，僅有10%～20%的患者能夠手術[1-4]。能夠手術切除的患者1年生存率低于16%，5年生存率低于5%，中位生存時間3～4個月。不能手術切除的患者約90%于1年內死亡[5-9]。所以，針對手術無法切除的中晚期胰腺癌的治療成了目前研究的焦點。重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院自2013年1月至2015年12月采用聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)對38例中晚期胰腺癌進行了高強度聚焦超聲(HIFU)治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床病例 本組研究對象共38例患者，均經(jīng)臨床體征、影像學或病理學檢查確診，其中男28例，女10例。年齡56～77歲，平均(66.08±9.65)歲。胰頭癌28例，胰體尾癌10例,其中35例患者有不同程度上腹部或腰背部疼痛。無轉移8例，肝轉移10例，肺轉移5例，腹膜轉移6例，胸膜轉移5例，腹膜后淋巴結轉移3例。腫瘤長徑(3.5±0.9)cm，腫瘤體積(14.9±9.6)cm3。38例患者均為初治患者，未接受過放化療，其中28例伴有黃疸的胰頭癌在HIFU治療前均行經(jīng)皮經(jīng)肝內引流術。

1.1.2 排除標準 正在參加其他的臨床試驗；適合外科手術；不適合麻醉或不能耐受麻醉；治療靶區(qū)不能或不能充分被監(jiān)控超聲顯示；聲通道有顯著的瘢痕。

1.1.3 納入標準 18歲或以上；組織病理學或細胞學檢查確診為胰腺癌；胰腺癌病灶能被術前影像學顯示；術中監(jiān)控B超能顯示預計治療的胰腺癌靶區(qū)；預期生存期超過3個月；體力狀況(ECOG)評分0～2分；常規(guī)血生化、肝腎功能正常，無麻醉禁忌癥。

1.2 治療設備 HIFU治療設備是由重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司提供的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，具有腫瘤病灶的超聲定位、三維立體靶向掃描治療、實時超聲監(jiān)控及治療劑量的反饋控制等功能。

1.3 治療方案與治療參數(shù) 所有患者均采用全身麻醉方式。術前治療區(qū)皮膚脫脂脫氣，全麻后根據(jù)術前影像資料確定治療體位。體位固定后，在計算機控制下定位，確定治療范圍，按照點-面-體的順序逐點完成治療計劃，所有患者均一次性完成治療。主要治療參數(shù)如下：治療頻率0.85 MHz；焦距135 mm，治療功率400 W；平均治療時間為(115.1±27.3)min，平均HIFU時間為(865.4±268.0)s，平均總能量為(319 555±105 147)J。

1.4 臨床療效觀察 (1)有效性評估：功能狀態(tài)評分(KPS評分)及視覺模擬評分(VAS評分)。記錄術前、術后1周、術后6周、術后3個月疼痛評分變化，采用EORTC QLQ-C30疼痛評分標準；(2)不良反應：觀察有無皮膚燒傷、胃腸道穿孔胰腺炎及血管損傷等并發(fā)癥；(3)腫瘤標志物：治療前后外周采血測定糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)的變化；(4)影像學有效性評價：術前，術后2 d內，術后6周，術后3、6、9、12和24個月進行MRI或MRCP評價；(5)生存時間：從HIFU治療開始至病死或末次隨訪時間。每3個月隨訪1次生存狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。各指標治療前后比較采用獨立方差t檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。生存分析使用Kaplan-Meier法。

2 結 果

2.1 安全性及臨床客觀療效 治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)皮膚灼傷、胃腸道穿孔、胰腺炎及血管損傷等并發(fā)癥發(fā)生。有3例患者出現(xiàn)輕微的皮膚腫脹，對癥處理后3～5 d恢復。治療后1周疼痛就有舒緩,治療后3個月疼痛減輕持續(xù)改善。35例伴有疼痛癥狀的患者，有28例疼痛減輕(80.0%)，疼痛評分明顯降低，見圖1。疼痛減輕不明顯的7例均為輕至中度疼痛，口服止痛藥物能緩解。全組患者CA19-9及CEA水平治療后較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

圖1 HIFU治療后疼痛減輕情況

時間KPS評分(分)VAS評分(分)CA19?9(U/mL)CEA(U/mL)HIFU術前51．63±10．474．37±2．45188．36±72．5357．35±15．61HIFU術后1個月76．34±11．62?1．54±0．43?58．13±37．21?31．08±13．58?

*：P<0.05，與HIFU術前相比。

2.2 影像學變化 通過比較治療前及治療后2 d，6周，3、6、9、12和24個月的MRI及MRCP等影像學變化，顯示術后所有病灶均無強化，呈凝固性壞死，T2W1平掃高信號影減低，T2W1增強掃描各期見腫瘤均無增強表現(xiàn)，見圖2。

2.3 隨訪 術后隨訪24個月，38例患者的3、6、12、18、24個月生存率為100.0%、92.1%、81.6%、71.1%、57.9%，中位生存時間(12.9±6.6)個月。其中26例局部侵犯血管的局部晚期患者3、6、12、18、24個月生存率為100.0%、96.2%、96.2%、88.5%、76.9%，中位生存時間(14.8±8.2)個月。12例遠處轉移的晚期患者3、6、12、18、24個月生存率為100.0%、83.3%、41.7%、33.3%、16.7%，中位生存時間(8.2±3.6)個月。經(jīng)過HIFU治療的患者隨訪中生活質量評分明顯增加，見圖4。經(jīng)過HIFU治療的患者生存率明顯優(yōu)于未接受HIFU治療的患者，見表2。

A：HIFU術前見極富血供病灶；B：治療后2年靶區(qū)凝固性壞死。

圖3 增強MR T1W1橫斷面

圖4 HIFU治療后生活質量評價隨時間變化的情況

是否接受HIFU治療n隨訪時間3個月6個月12個月18個月24個月接受HIFU38100．092．181．671．155．3未接受HIFU2268．2?40．9?13．6?9．1?0?

*：P<0.05，與接受HIFU相比。

3 討 論

胰腺癌是消化道常見惡性腫瘤，惡性度高、起病隱匿、進展迅速，外科手術是目前的唯一治療手段，可是多數(shù)患者就診時已無手術機會，放射治療和化學治療對胰腺癌又均不敏感，患者預后很差[10-12]。因而無創(chuàng)治療的HIFU技術對于無法手術切除的中晚期胰腺癌具有姑息性治療的臨床優(yōu)勢。

HIFU治療技術是一種體外非侵入性的局部治療手段，適應證包括多種實體腫瘤，包括良性和惡性腫瘤，目前在亞洲和歐洲地區(qū)，HIFU治療技術從初步應用至今已獲得了較好的經(jīng)驗和良好的效果[13-15]。HIFU治療的基本原理是將超聲波在焦點處聚焦并產生生物學效應，整個靶區(qū)病灶瞬間凝固性壞死，周圍組織的生理結構不被破壞，從而避免了手術切除帶來的破壞和風險。中晚期胰腺癌相關性疼痛是影響患者生活質量的重要因素之一，臨床表現(xiàn)往往是上腹部脹痛，可放射至后腰部，當腫瘤侵及腹腔神經(jīng)叢，疼痛癥狀常常加重，故緩解疼痛是中晚期胰腺癌姑息性治療控制病情改善生活質量延長生存期的重要目標。HIFU治療在靶區(qū)產生70～100 ℃的高溫不僅使腫瘤發(fā)生凝固性壞死，阻斷腫瘤浸潤神經(jīng)引起的疼痛，而且能夠破壞腹腔神經(jīng)叢，阻斷痛覺神經(jīng)沖動的傳入，使疼痛感消失，從而起到徹底止痛的作用。本組研究顯示，HIFU治療晚期胰腺癌不受腫瘤位置、腫瘤大小的限制，且完全無創(chuàng)，是安全有效的治療方法。

本研究結果表明，HIFU治療胰腺癌是安全有效的；HIFU治療胰腺癌有突出的臨床受益：能夠顯著改善疼痛；能夠顯著提高生活質量；消融后能夠使胰腺癌病灶顯著縮??；留院時間短，僅1～3 d；HIFU治療后病灶縮小，可能降期接受根治性手術；不影響同期化療。

HIFU治療能有效改善不能手術胰腺癌的患者的生活質量、有效緩解疼痛、延長生存期。

[1]Ueno H,Kosuge T,Matsuyama Y,et al.A randomized phase Ⅲ trial comparing gemitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer:Japanese Study Group of Adjuvant Theraply for Pancreatic Cancer[J].Br J Cancer,2009,1010(6):908-915.

[2]吳春曉,鮑萍萍,黃哲宙,等.上海市消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)況和時間趨勢分析[J].胃腸病學,2012,17(9):513-520.

[3]陳萬青,張思維,鄭榮壽,等.中國2009年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤,2013,22(1):1-5.

[4]陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤,2014,23(1):1-10.

[5]Ferlay J,Steliarova-Foucher E,Lortet-Tieulent J,et al.Cancer incidence and mortality patterns in Europe:estimates for 40 countries in 2012[J].Eur J Cancer，2013,49(6):1374-1403.

[6]衛(wèi)生部.胰腺癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床腫瘤學雜志,2011,16(11)：1026-1032.

[7]Ghosn M,Kourie HR,EL Karak F,et al.Optimum chemotherapy in the management of metastatic pancreatic cancer[J].World J Gastroenterol,2014,20(9):2352-2357.

[8]Keane MG,Bramis K,Pereira SP,et al.Systematic review of novel ablative methods in locally advanced pancreatic cancer[J].World J Gastroenterol,2014,20(9):2267-2278.

[9]Temprero MA,Arnoletti JP,Behrman SW,et al.Pancreatic adenocarcinoma,Version2.2012 featured updates to the NCCN guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw,2012,10(6):703-713.

[10]Vincent A,Herman J,Schulick R,et al.Pancreatic cancer[J].The lancet,2011,378(9791):607-620.

[11]Malvezzi M,Bertuccio P,Levi F,et al.European cancer mortality predictions for the year 2013[J].Ann Oncol,2013,24(3):792-800.

[12]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer Statistics,2014[J].CA J Clin,2014,64(1):9-29.

[13]Gao HF,Wang K,Meng ZQ,et al.High intensity focused ultrasound treatment for patients with local advanced pancreatic cancer[J].Hepatogastroenterol,2013,60(128):1906-1910.

[14]Orsi F,Zhang L,Arnone P,et al.High intensity focused ultrasound ablation:effective and safe therapy for solid tumors in difficult locations [J].Am J Roentgenol，2010,195(3):245-252.

[15]Sotuni A,Moriyasu F,Sano T,et al.The current potential of high-intensity focused ultrasound for pancreatic carcinoma[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18(3):295-303.

Survival analysis of unresectable advanced pancreatic cancer after high intensity focused ultrasound therapy*

ZhangZhe1,JinChengbing2,ZhouKun2,RanLifeng1,YangWei1

(1.SchoolofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;2.TumorCenter,SecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

Objective To observe the 2-year survival situation of high intensity focused ultrasound(HIFU) treatment in unresectable advanced pancreatic carcinoma.Methods Thirty-eight patients with unresectable pancreatic cancer

HIFU treatment.After treatment,the changes of laboratory tumor markers examination results,pain score,life quality score and survival situation were recorded.Results Among 35 patients with pain symptom before HIFU treatment,pain was relieved after HIFU treatment in 28 cases,the remission rate was 80.0%.The CA19-9 and CEA levels after HIFU therapy were obviously reduced compared with before treatment.The imaging examination showed the coagulation necrosis in HIFU-treated area.It was found the tumor volume was obviously shrunk during follow-up period.The median survival period was extended to (12.9±6.6) months.Conclusion The HIFU treatment can effectively improve the life quality in the patients with unresectable pancreatic cancer and extends their survival period.

high intensity focused ultrasound;advanced pancreatic cancer;survival analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.009

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2011GB707900)。 作者簡介：張喆(1975-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤學方面的研究。

R735.9

A

1671-8348(2017)16-2190-03

2017-02-08

2017-4-10)