熊俊成，李劍，翁程偉，劉樹群，吳艷琴

（溫州市人民醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學第三臨床學院 麻醉科，浙江 溫州 325000）

七氟烷吸入麻醉后老年患者術后認知功能障礙的影響因素

熊俊成，李劍，翁程偉，劉樹群，吳艷琴

（溫州市人民醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學第三臨床學院 麻醉科，浙江 溫州 325000）

目的：觀察七氟烷吸入麻醉后老年患者術后認知功能障礙（POCD）的影響因素及其與腦脊液Tau蛋白的關系。方法：選擇2015年6月至2016年6月于溫州市人民醫(yī)院行等離子前列腺切除術患者總計65例，年齡均≥65歲，ASA分級I～ III級，分別于麻醉誘導前、術后1 h抽取5 mL腦脊液，用ELISA試劑盒測定Tau5、p262Tau蛋白濃度。根據(jù)是否發(fā)生POCD分為非POCD組和POCD組，比較2組患者術后腦脊液中Tau5、p262Tau蛋白濃度，用多因素logistic回歸分析POCD發(fā)生的相關危險因素。結(jié)果：術后共有22例（占39%）患者發(fā)生了POCD，非POCD組和POCD組患者一般資料、術中麻醉用藥、手術時間等各指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。非POCD組術后1 h腦脊液中p262Tau蛋白濃度顯著低于POCD組（P＜0.05）；POCD組術后1 h腦脊液中p262Tau蛋白濃度與術前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析表明，腦脊液p262Tau蛋白濃度、年齡、受教育程度、高血壓病史是POCD發(fā)生的危險因素。結(jié)論：七氟烷吸入麻醉后老年患者術后認知功能障礙與腦脊液內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化有關，年齡、受教育程度、高血壓病史是POCD發(fā)生的危險因素。[關鍵詞] 認知障礙；Tau蛋白質(zhì)類；七氟烷

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種可逆性的急性精神紊亂，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言理解能力等損害和社會能力下降[1]。POCD不僅與圍手術期創(chuàng)傷、應激、內(nèi)分泌紊亂有關，患者年齡、麻醉藥物等都可能是早期POCD的影響因素。LE FRECHE等[2]研究發(fā)現(xiàn)，吸入七氟烷的麻醉小鼠出現(xiàn)顯著的劑量依賴性和可逆的海馬區(qū)Tau蛋白磷酸化，重復麻醉會導致持久的Tau蛋白磷酸化和顯著的記憶障礙，提示麻醉與Tau蛋白過度磷酸化有關。本研究擬觀察七氟烷吸入麻醉后老年患者POCD的影響因素及其與腦脊液Tau蛋白的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2016年6月于我院行等離子前列腺切除術患者總計65例，年齡≥65歲，范圍為65～80歲，所有患者ASA分級I～ III級。排除有嚴重呼吸、循環(huán)系統(tǒng)基礎疾病者；術前有明確的神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)疾病史或服用相應藥物者；手術時間超過4 h、簡易精神狀態(tài)檢查（minimum mental state examination，MMSE）基礎評分＜17分、不能聯(lián)合完成認知功能測試者；長期使用鎮(zhèn)痛藥物患者；麻醉中血壓控制極其不穩(wěn)定者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法：所有患者入手術室后常規(guī)心電監(jiān)護，開放靜脈通道后均行L3-4椎間隙蛛網(wǎng)膜下腔穿刺成功后，置入spinocath連續(xù)腰麻管（德國貝朗醫(yī)療有限公司）。均采取靜脈誘導，靜脈注入芬太尼0.03 mg/kg和異丙酚2 mg/kg；所有患者均不使用肌肉松弛劑，插入喉罩維持氣道通氣。調(diào)節(jié)七氟烷吸入速度，維持BIS值50～60，術中保持生命體征平穩(wěn)。如心率低于50次/min則靜注阿托品0.5 mg，如平均動脈壓低于60 mmHg或低于誘導前30%則靜注麻黃素5 mg。術畢記錄手術時間、麻醉時間、七氟烷使用量。七氟烷使用量=揮發(fā)罐刻度×新鮮氣流量×吸入時間÷180[3]。

1.2.2 認知功能評估及分組方法：術前及術后第7天使用MMSE量表評估患者認知功能，MMSE檢測時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間七項并進行評分。神經(jīng)心理學測試者經(jīng)專門培訓，測試時在一專門房間，每天相同時間進行，并保持周圍環(huán)境安靜，要求在5～10 min內(nèi)完成。Z值計算步驟如下：計算術前單項測試結(jié)果標準差（s），計算各單項術前測試結(jié)果與術后測試結(jié)果差值均數(shù)（），Z值等于÷s，任意2項單項測試結(jié)果的Z值≥1.96則定義為POCD。根據(jù)患者是否發(fā)生POCD分為POCD組和非POCD組。

1.2.3 腦脊液檢測方法：分別于麻醉誘導前、術后1 h由連續(xù)腰麻管內(nèi)抽取5 mL腦脊液，并回注蛛網(wǎng)膜下腔等容積無菌0.9%氯化鈉溶液，拔出連續(xù)腰麻管，令術畢嚴格去枕平臥6 h，并在相同時點抽取靜脈血。所有標本采集后混勻，離心取上清液后儲存于-70 ℃冰箱待測。采用ELISA法（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）測定腦脊液Tau5、p262Tau蛋白濃度。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，2組間比較用成組t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 術后共22例發(fā)生了POCD，發(fā)生率為39%。2組患者一般資料比較見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組Tau5蛋白、p262Tau蛋白比較 非POCD組術后腦脊液中p262Tau濃度顯著低于POCD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；POCD組術后p262Tau蛋白濃度與術前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 POCD相關的危險因素分析 經(jīng)單因素分析p262Tau濃度、患者年齡、受教育程度、高血壓病史被納入為自變量。logistic回歸分析顯示，POCD發(fā)生明顯相關性因素的危險程度從高到低為術后腦脊液p262Tau蛋白濃度、年齡、受教育程度、高血壓病史，見表3。

表2 2組患者Tau5蛋白與p262Tau蛋白變化（pg/mL，±s）

表2 2組患者Tau5蛋白與p262Tau蛋白變化（pg/mL，±s）

與術前比：aP＜0.05；與POCD組比：bP＜0.05

組別n術前術后Tau5p262TauTau5p262Tau 非POCD組43412±6191±14382±69 95±19bPOCD組22392±7388±11348±48131±26a

表3 POCD相關危險因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究中POCD發(fā)生率為39%，與國內(nèi)外文獻報道[1]一致。POCD根據(jù)手術類型不同，發(fā)生率在15%～55%，一般發(fā)生在術后1周左右，也可能發(fā)生在術后3個月以后，一般在術后6個月內(nèi)逐漸恢復。年齡、智力水平、受教育程度、遺傳、手術應激等因素均與POCD的發(fā)生相關，而麻醉因素也不可忽視。麻醉方法、麻醉藥物的選擇都對POCD的發(fā)生有較大影響。而吸入麻醉藥物如七氟烷、地氟烷和其他全麻藥物一樣，均可導致POCD。其機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和受體變化、抑制長時程電位增強、促進神經(jīng)細胞凋亡等有關[4]。

Tau蛋白是體內(nèi)一種重要的功能化磷蛋白，當磷酸化Tau蛋白聚集增多，可阻斷正常蛋白與微管蛋白相結(jié)合，導致微管解聚、突觸丟失、神經(jīng)元功能損傷，引起神經(jīng)退行性病變及認知功能障礙[5]。研究顯示術前腦內(nèi)Tau蛋白與Aβ42蛋白的比值可成功預測術后POCD的發(fā)生，并具有較好敏感性[6]。

本研究檢測麻醉后患者腦脊液中Tau蛋白磷酸化程度改變，結(jié)果顯示在術后出現(xiàn)POCD患者中，Tau蛋白磷酸化水平較非POCD患者顯著升高，表明患者在手術麻醉過程中，腦內(nèi)Tau蛋白發(fā)生過度磷酸化，引起患者腦內(nèi)磷酸化Tau蛋白蓄積，進而引起POCD[7]。此外，目前僅有文獻報道七氟烷等吸入麻醉藥物影響了Tau蛋白磷酸化，尚未見靜脈麻醉藥物對Tau蛋白磷酸化影響的相關研究[8]。可進一步設置隨機對照試驗，觀察七氟烷較其他全麻藥物對Tau蛋白磷酸化的影響以及與POCD的關系。

[1] PRICE C C, GARVAN C W, MONK T G, et al. Type and severity of cognitive decline in older adults after noncardiac surgery[J]. Anesthesiology, 2008, 108(1)： 8-17.

[2] LE FRECHE H, BROUILLETTE J, FERNANDEZ-GOMEZ F J, et al. Tau phosphorylation and sevofl urane anesthesia： an association to postoperative cognitive impairment[J]. Anesthesiology, 2012, 116(4)： 779-787.

[3] 耿桂啟, 劉海戀, 黃紹強. 一種計算手術中七氟烷消耗量的簡便方法[J]. 復旦大學學報(醫(yī)學版), 2014, 41(6): 819-822.

[4] SILBERT B S, EVERED L A, SCOTT D A. Incidence of postoperative cognitive dysfunction after general or spinal anaesthesia for extracorporeal shock wave lithotripsy[J]. Br J Anaesth, 2014, 113(5)： 784-791.

[5] NARUO H, ONIZUKA S, PRINCE D, et al. Sevoflurane blocks cholinergie synaptic transmission postsynapically but does not affect short term potentiation[J]. Anesthesiology, 2005, 102(5)： 920-928.

[6] XIE Z, MCAULIFFE S, SWAIN C A, et al. Cerebrospinal fl uid aβ to tau ratio and postoperative cognitive change[J]. Ann Surg, 2013, 258(2)： 364-369.

[7] SPILLANTINI M G, GOEDERT M. Tau pathology and neurodegeneration[J]. Lancet Neruol. 2013, 12(6)： 609-622.

[8] PRITCHARD S M, DOLAN P J, VITKUS A, et al. the toxicity of tau in alzheimer disease： turnover, targets and potential therapeutics[J]. J Cell Mol Med, 2011, 15(8)： 1621-1635.

（本文編輯：吳彬）

Infl uencing factors of postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing sevofl urane an-esthesia

XIONG Juncheng, LI Jian, WENG Chengwei, LIU Shuqun, WU Yanqin. Department of Anesthesia, Wenzhou People’s Hospital, the Third Clinical Institute Affi liated to Weznhou Medical University, Wenzhou, 325000

Objective:To investigate the effect of sevofl urane anesthesia on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients and the relationship with Tau protein in cerebrospinal fl uid.Methods:Sixty-fi ve ASA I-III patients aged over 65 years undergoing eletive plasma resection of prostate were enrolled. All patients were

spinal anesthesia at L3-4 interspace and inserted with spinocath catheter. Cerebrospinal fl uid and peripheral venous blood were sampled respectively before induction and at 1 h after operation. The expression levels of Tau5 and p262Tau protein were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Anesthesia was maintained with sevofl urane. Patients were divided into the POCD group and the non-POCD group by the MMSE scores and Z scores which were performed 1 d before and 7 d after operation. The Tau5 and p262Tau protein concentrations of the two groups were taken into comparison.Results:Twenty-two of the elders developed POCD (39%). There were no signifi cant differences in general conditions and operative indicators between the two groups. The expression levels of Tau5 and p262Tau protein in cerebrospinal fl uid had no signifi cant differences between two groups before induction (P＞0.05). Compared with non-POCD group, the p262Tau protein concentration was signifi cantly increased in POCD group after operation (P＜0.05). The expression of p262Tau protein was up-regulated in POCD group in 1 h after operation compared to preoperation (P＜0.05).Conclusion:In incidence of POCD is associated with the increase of Tau protein phosphorylation ser262Tau in cerebrospinal fl uid in elderly patients during sevofl urane anestheisa.

cogniton disorders; Tau proteins; sevofl urane

R614.2

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.014

2016-09-14

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20140544，Y2014 0103）。

熊俊成（1975-），男，湖北荊門人，副主任醫(yī)師。