覃英黃澤漢黃敏

【關(guān)鍵詞】心肌保護(hù)；七氟烷；機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)：R614文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.025

近年來(lái)，隨著社會(huì)的發(fā)展及環(huán)境的改變，使得冠脈疾病的一些相關(guān)危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂、高血糖以及肥胖等的發(fā)病率與日俱增；伴隨人口老齡化，冠狀動(dòng)脈疾病的患病率亦明顯增加，這使得心肌缺血和梗死在臨床圍手術(shù)期中常見(jiàn)。因此，吸入性麻醉藥心臟保護(hù)機(jī)制的研究倍受關(guān)注。七氟烷作為新型的吸入性麻醉藥，有以下優(yōu)點(diǎn)：血/氣分配系數(shù)低，誘導(dǎo)和復(fù)蘇快，麻醉深度容易調(diào)節(jié)，對(duì)呼吸道刺激小，對(duì)循環(huán)的抑制輕等[1，2]。在圍術(shù)期有心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的患者行非心臟手術(shù)時(shí)，美國(guó)心臟病醫(yī)師協(xié)會(huì)已將七氟烷作為全麻醉用藥的推薦藥物[3]，因此受到臨床麻醉醫(yī)師的青睞。目前七氟烷已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，筆者概述七氟烷在臨床麻醉中對(duì)心臟的保護(hù)作用及機(jī)制，旨在為臨床麻醉使用七氟烷提供參考。

1七氟烷的基礎(chǔ)研究

較早對(duì)七氟烷的研究，是Novalija等[4]學(xué)者用七氟烷預(yù)處理豚鼠的離體心臟灌流，發(fā)現(xiàn)其可以改善缺氧后心肌收縮力。Toller等學(xué)者通過(guò)小狗心肌缺血模型的研究，發(fā)現(xiàn)七氟烷預(yù)處理后可以縮小心肌梗死的面積，其機(jī)制極有可能為七氟烷促使心肌細(xì)胞的線粒體三磷腺苷（ATP）敏感的鉀通道開(kāi)放[5]。而最近JiangJJ等[6]學(xué)者研究則發(fā)現(xiàn)，七氟烷后處理能明顯增加實(shí)驗(yàn)大鼠的冠脈流量，改善功能恢復(fù)，降低Bax/Bcl2和CytC的磷酸化水平，減少線粒體損傷的嚴(yán)重程度及細(xì)胞凋亡的程度。七氟烷的這種保護(hù)作用機(jī)制可能是通過(guò)線粒體ATP敏感性鉀通道阻斷劑5HD阻止。而HussMK等人[7]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，七氟烷能保護(hù)糖尿病大鼠心肌的灌注功能。張靜等人[8]對(duì)在體大鼠的研究結(jié)果也表明：七氟烷后處理能下調(diào)cleavedCaspase3凋亡蛋白的表達(dá)，抑制I/R損傷后的心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)在體大鼠心肌I/R損傷的保護(hù)作用。

2七氟烷在心臟手術(shù)中的應(yīng)用

2.1在小兒先天性心臟病手術(shù)中的應(yīng)用

在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中采用七氟烷吸入誘導(dǎo)，麻醉深度易于控制，對(duì)心肌收縮力影響小，且不易引起心律失常。Russell[9]研究發(fā)現(xiàn)：七氟烷用于小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉比氟烷更易維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。七氟烷用于嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期，可以降低血漿cTnI、CK及CKMB水平，對(duì)患兒心肌起到保護(hù)作用[10]。何琛等人[11]采用全憑七氟烷吸入麻醉誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)先天性心臟病患兒血流動(dòng)力學(xué)的影響非常小，且氣管插管刺激反應(yīng)輕。

2.2在冠狀動(dòng)脈搭橋病人中的應(yīng)用

七氟烷的心肌保護(hù)作用已有越來(lái)越多的研究報(bào)告，應(yīng)用于體外循環(huán)和非體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)具有明顯的心肌保護(hù)作用[12～15]。最近的研究提示七氟烷的心肌保護(hù)作用與其吸入濃度和手術(shù)種類(lèi)的不同而有所差異，吸入1 MAC七氟烷預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用有限[16]。在非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)七氟烷能有效降低心肌損傷標(biāo)志物而起到保護(hù)心肌功能的作用[17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)需冠狀動(dòng)脈搭橋患者采用七氟烷預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后血漿氨基末端腦鈉肽前體峰值濃度低、血漿肌酸激酶同工酶濃度低、心臟指數(shù)高、不良心血管事件的發(fā)生率低，對(duì)患者有明顯的心肌保護(hù)作用[18，19]。

3七氟烷在非心臟手術(shù)中對(duì)心肌的保護(hù)

有心肌梗死可能的病人在進(jìn)行非心臟手術(shù)時(shí)，美國(guó)的心臟醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦使用吸入性全身麻醉藥。國(guó)外臨床實(shí)驗(yàn)表明：靜脈麻醉組給予丙泊酚而吸入麻醉組給予七氟烷0.25～2 MAC或者地氟烷0.33～2 MAC，吸入麻醉組的心肌梗死和死亡率明顯比靜脈麻醉組低[20]。國(guó)內(nèi)王玲等人[21]也通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)觀察冠心病患者非心臟手術(shù)中七氟醚預(yù)先吸入預(yù)處理對(duì)心肌保護(hù)的效果，她們選擇ASAⅡ～Ⅲ擇期全身麻醉下行上腹部手術(shù)的冠心病患者，隨機(jī)分為丙泊酚組（P組）和七氟醚組（S組），兩組誘導(dǎo)前分別吸入100%氧氣及4%七氟醚各10 min后誘導(dǎo)氣管插管，P組靶控輸注丙泊酚效應(yīng)室濃度1.5～3 μg/ml，S組持續(xù)吸入七氟醚，維持呼末濃度1～1.5 MAC。檢測(cè)麻醉前基礎(chǔ)值、術(shù)畢即刻、術(shù)后6 h、12 h、24 h血清CKMB、cTnI、IL6、CRP濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6～24 h時(shí)點(diǎn)S組CKMB、cTnI、IL6、CRP濃度明顯低于P組（P<0.05）。證實(shí)七氟醚預(yù)先吸入麻醉對(duì)冠心病患者行非心臟手術(shù)具有更好的心肌保護(hù)效果。

4七氟烷心肌保護(hù)作用的可能機(jī)制

4.1激活KATP通道

麻醉藥預(yù)處理（anestheticpreconditioning，APC）是指吸入的麻醉藥短暫作用于心臟，引起心臟對(duì)缺血再灌注損傷的耐受狀態(tài)。七氟烷在麻醉預(yù)處理過(guò)程中，缺血致使心肌線粒體膜上ATP敏感的鉀通道激活、細(xì)胞內(nèi)K+外流，一氧化氮活性增強(qiáng)，促進(jìn)了較早的復(fù)極化和較早的Ca2+內(nèi)流的失活，減少Ca2+內(nèi)流，減少心肌的“做功”，從而對(duì)心臟起到保護(hù)作用[22，23]。

4.2激活蛋白激酶C（PKC）及其異構(gòu)體

Julier等人[24，25]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷激活了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，蛋白激酶C（PKC）及其異構(gòu)體，誘導(dǎo)5AMP激活的蛋白激酶（AMPK），繼而激活下游靶基因eNOS。AMPK抑制劑復(fù)合物C使AMPK的磷酸化水平和eNOS的表達(dá)降低，消除了七氟烷的心臟保護(hù)效應(yīng)。給予ROS清除劑M（2疏基丙?；└拾彼嵬瑯右部墒笰MPK的磷酸化水平和eNOS的表達(dá)降低，從而證明ROS釋放在七氟烷誘導(dǎo)中有心肌保護(hù)作用。

4.3抑制凋亡信號(hào)通路

七氟烷在麻醉預(yù)處理過(guò)程，可減輕大鼠的心肌IR損傷，使心肌Akt 活化水平提高，減少心肌細(xì)胞凋亡而起到保護(hù)心肌的作用[26]。七氟烷后處理增加I/R損傷后心肌ATP含量，抑制pAMPKcc的激活，改善心肌能量代謝，進(jìn)而下調(diào)cleaved，Caspase3凋亡蛋白的表達(dá)，抑制I/R損傷后的心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)在體大鼠心肌I/R損傷的保護(hù)作用[8]。

4.4活化環(huán)氧化酶2

有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在泵入環(huán)氧化酶2（COX2）的抑制劑2NS398后，能使七氟烷的心肌保護(hù)作用明顯減弱。由COX2介導(dǎo)的PGE和PGI2與KATP通道（參與心肌保護(hù)）的開(kāi)放密切相關(guān)。COX2的活化可能是KATP通道開(kāi)放相關(guān)的一個(gè)重要原因[27]。

綜上所述，七氟烷對(duì)心肌的保護(hù)作用已不斷得到證實(shí)，其在心臟手術(shù)及非心臟手術(shù)的麻醉中已廣泛應(yīng)用。進(jìn)一步研究七氟烷對(duì)心肌的保護(hù)機(jī)制是今后研究的重點(diǎn)。在老年人和小兒的手術(shù)麻醉以及ICU患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中，七氟烷也具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。在確保患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的前提下，進(jìn)一步探索七氟烷的濃度與保護(hù)效應(yīng)之間的關(guān)系，為七氟烷在臨床麻醉中能被更安全、廣泛地應(yīng)用提供借鑒。

參考文獻(xiàn)

[1]Okutomi T，Whittington RA，Stein DJ，et al.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane anesthesia on the maternalfetal unit in sheep[J].J Anesth，2009，23（3）：392398.

[2]Kerssens C，Gaither JR，Sebel PS.Preserved memory function during bispectral indexguided anesthesia with sevoflurane for major orthopedic surgery[J].Anesthesiology，2009，111（3）：518524.

[3]Fleisher IA，Beckman JA，Brown KA，et a1.ACC/AHA 2007 Guidelines on P erioperative Cardiovascular Evaluation and care for Noncardiac Surgery：Executive Summary：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2007（50）：17071732.

[4]Novalija E，F(xiàn)ujita S，Kampine JP，et al.Sevoflurane mimics ischemic preconditioning effects on coronary flow and nitric oxide release in isolatedhearts[J].Anesthesiology，1999，91（3）：701712.

[5]Toller WG，Kersten JR，Pagel PS，et al.Sevoflurane reduces myocardial infarct size and decreases the time threshold for ischemic preconditioning in dogs[J].Anesthesiology，1999，91（5）：14371446.

[6]Jiang JJ，Li C，Li H，et al.Sevoflurane postconditioning affects postischaemic myocardial mitochondrial ATPsensitive potassiumchannel function and apoptosis in ageing rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2016，43（5）：552561.

[7]Huss MK，Chum HH，Chang AG，et al.The Physiologic Effects of Isoflurane，Sevoflurane，and Hypothermia Used for Anesthesia in Neonatal Rats （Rattus norvegicus） [J].J Am Assoc Lab Anim Sci，2016，55（1）：8388.

[8]張靜，余鵬，余樹(shù)春，等.七氟烷后處理對(duì)在體大鼠心肌能量代謝的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（6）：1472.

[9]Russell IA，Miller Hance WC，Gregory G，et al.The safety and efficacy of sevoflurane anesthesia in infants and children with congenital heart disease[J].Anesth Analg，2001，92（5）：11521158.

[10]郭訓(xùn)，李恒，劉玉妍，等.七氟烷吸入麻醉對(duì)嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物的影響[J].中國(guó)體外循環(huán)雜志，2014，12（2）：103105，109.

[11]何琛，韓丁，劉亞光，等.全憑七氟烷吸入麻醉誘導(dǎo)對(duì)先天性心臟病患兒血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥，2015，10（10）：14271430.

[12]Ceyhan D，Tanriverdi B，Bilir A.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane on myocardial protection in coronary bypass surgery[J].Anadolu Kardiyol Derg，2011，11（3）：257262.

[13]Frssdorf J，De Hert S，Schlack W.Anaesthesia and myocardial ischaemia/reperfusion injury[J].Br J Anaesth，2009，103（1）：8998.

[14]Bignami E，Landoni G，Gerli C，et al.Sevoflurane vs.propofol in patients with coronary disease undergoing mitral surgery：a randomised study[J].Acta Anaesthesiol Scand，2012，56（4）：482490.

[15]Yao YT，Li LH.Sevoflurane versus propofol for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery：a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Chin Med Sci J，2009，24（3）：133141.

[16]Zitta K，Meybohm P，Bein B，et al.Cytoprotective effects of the volatile anesthetic sevoflurane are highly dependent on timing and duration of sevoflurane conditioning：findings from a human，invitro hypoxia model[J].Eur J Pharmacol，2010（645）：3946.

[17]Guerrero Orriach JL，Galán Ortega M，Ramirez Aliaga M，et al.Prolonged sevoflurane administration in the offpump coronary artery bypass graft surgery：beneficial effects[J].J Crit Care，2013，28（5）：879.e138.

[18]楊雙梅.七氟烷復(fù)合丙泊酚預(yù)處理對(duì)不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者心肌的保護(hù)作用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（34）：3940.

[19]朱素潔，張蕾，鄒田田，等.七氟醚預(yù)處理對(duì)體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者心肌保護(hù)作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué)，2012，12（4）：236240.

[20]Fochi O，Bignami E，landoni G，et al.Cardial Protection by Volatite anesthetics in noncardiac surgery .A metaanalysis Minerva Anestesiol，2007，73（Suppl 2）：S26.

[21]王玲，畢燕琳，叢麗，等.七氟醚預(yù)處理對(duì)老年冠心病患者非心臟手術(shù)心肌保護(hù)的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（21）：9396.

[22]Lu X，Liu H，Wang L，et al.Activation of NFkappaB is a critical element in the antiapoptotic effect of anesthetic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（5）：H1296304.

[23]An J，Rhodes SS，Jiang MT，et al.Anesthetic preconditioning enhances Ca2+ handling and mechanical and metabolic function elicited by Na+-Ca2+ exchange inhibition in isolated hearts[J].Anesthesiology，2006，105（3）：541549.

[24]Julier K，da Silva R，Garcia C，et al.Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction incoronary artery bypass graft surgery：a doubleblinded，placebocontrolled，multicenter study[J].Anesthesiology，2003，98（6）：13151327.

[25]Okusa C，Miyamae M，Sugioka S，et al.Acute memory phase of sevoflurane preconditioning is associated with sustained translocation of protein kinase Calpha and epsilon，but not delta，in isolated guinea pig hearts[J].Eur J Anaesthesiol，2009，26（7）：582588.

[26]薛紅，劉金東，唐瑩，等.七氟烷預(yù)處理對(duì)糖尿病大鼠離體心肌缺血再灌注損傷的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（1）：46，16.

[27]Tosaka S，Tosaka R，Matsumoto S，et al.Roles of cyclooxygenase 2 in sevoflurane and olprinoneinduced early phase of preconditioning and postconditioning against myocardial infarction in rat hearts[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2011，16（1）：7278.

（收稿日期：2016-03-21修回日期：2016-08-30）

（編輯：梁明佩）