張婷婷 黃東慧

住院患者辛伐他汀及阿托伐他汀與人細(xì)胞色素P450酶亞型3A4抑制劑聯(lián)用情況分析

張婷婷 黃東慧

目的探討住院患者辛伐他汀及阿托伐他汀與人細(xì)胞色素P450酶亞型3A4（CYP3A4）抑制劑聯(lián)用情況。方法隨機(jī)抽取河源市人民醫(yī)院2016年應(yīng)用辛伐他汀及阿托伐他汀的住院病歷資料各100份，對患者基本情況、使用他汀類藥物和聯(lián)用CYP3A4抑制劑情況以及相關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果200例使用辛伐他汀和阿托伐他汀患者中，136例患者聯(lián)用了CYP3A4抑制劑，其中辛伐他汀與CYP3A4抑制劑聯(lián)用64例（32.0%），阿托伐他汀72例（36.0%）；聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者中，聯(lián)用氨氯地平患者比例最高；聯(lián)用和未聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cre）、尿素（Urea）、尿酸（UA）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論辛伐他汀和阿托伐他汀與CYP3A4酶抑制劑聯(lián)用在臨床較為普遍，兩者之間的代謝性相互作用應(yīng)引起重視，同時應(yīng)加強(qiáng)藥物安全性監(jiān)測，以確保用藥安全。

辛伐他??；阿托伐他?。蝗思?xì)胞色素P450酶亞型3A4抑制劑；藥物相互作用

他汀類藥物（羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）是一類治療高膽固醇血癥的有效藥物，主要通過競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇早期合成過程中的限速酶活性，減少膽固醇合成，并上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體表達(dá)，加速血液中低密度脂蛋白膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)移與代謝清除，從而達(dá)到降低血脂的作用。此外，他汀類藥物還具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用[1]。他汀類藥物在臨床使用極為廣泛，多項(xiàng)指南也確定了其在心腦血管疾病患者中的治療地位[2-4]。目前，臨床常用的他汀類藥物包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等，其中辛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)人細(xì)胞色素P450酶亞型3A4（CYP3A4）代謝，聯(lián)用CYP3A4酶抑制劑類藥物時，應(yīng)注意藥物間相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加的問題。本研究就住院患者辛伐他汀及阿托伐他汀與CYP3A4酶抑制劑聯(lián)用情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽取河源市人民醫(yī)院2016年住院患者使用辛伐他汀和阿托伐他汀病例各100份，要求住院時間為7～14 d。

1.2 方法 對患者性別、年齡、住院時間、臨床診斷進(jìn)行統(tǒng)計，檢測患者主要生化指標(biāo)。同時，查閱本院用藥錯誤和不良事件報告表及藥師咨詢記錄，檢索有無因上述兩種他汀類藥物與CYP3A4抑制劑聯(lián)用引起的臨床不良事件發(fā)生。本研究涉及的CYP3A4抑制劑來自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布的藥物品種。主要生化指標(biāo)包括谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cre）、尿素（Urea）、尿酸（UA）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 200例患者中，男116例，女84例，平均年齡（68±12）歲，平均住院時間（9.2±2.0）d；患者的臨床診斷主要為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心律失常、糖尿病、腦梗死。

2.2 CYP3A4抑制劑與辛伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)用情況 200例使用辛伐他汀和阿托伐他汀患者中，136例患者聯(lián)用了CYP3A4抑制劑，其中辛伐他汀與CYP3A4抑制劑聯(lián)用64例（32.0%），阿托伐他汀72例（36.0%），與CYP3A4抑制劑聯(lián)用時間（6.2±3.2）d。聯(lián)用1種CYP3A4抑制劑132例，聯(lián)用2種4例。聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者中，聯(lián)用氨氯地平患者比例最高，見表1。

2.3 聯(lián)用與未聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者的主要生化指標(biāo)比較 聯(lián)用和未聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者ALT、AST、CK、Cre、Urea、UA、HDL-C及LDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 CYP3A4抑制劑與辛伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)用情況分析

表2 聯(lián)用和未聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者的主要生化指標(biāo)比較(±s)

表2 聯(lián)用和未聯(lián)用CYP3A4抑制劑患者的主要生化指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)ALT(U/L)AST(U/L) CK(U/L)Cre(umol/L)未聯(lián)用抑制劑組6427±10 34±12 275±2885±36聯(lián)用抑制劑組 13628±12 35±15 280±3080±37組別 例數(shù)Urea(mmol/L)UA(umol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)未聯(lián)用抑制劑組64 6.0±2.2 361±97 1.3±0.42.7±0.7聯(lián)用抑制劑組 1366.4±3.2 365±88 1.2±0.32.8±1.1

2.4 辛伐他汀、阿托伐他汀臨床不良事件記錄 查閱本院用藥錯誤和不良事件報告表及藥師咨詢記錄，未發(fā)現(xiàn)有上述兩種他汀類藥物與CYP3A4抑制劑聯(lián)用引起的臨床不良事件發(fā)生。

3 討論

辛伐他汀與阿托伐他汀是臨床常用的降脂類藥物，隨著血脂異常發(fā)生率逐漸增高，用量逐漸增加，其不良反應(yīng)報告較多[5]，且與其他藥物聯(lián)用存在明顯藥物相互作用，其與CYP3A4抑制劑藥物合用易出現(xiàn)不良反應(yīng)[6]。

本調(diào)查顯示，與辛伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)用的CYP3A4抑制劑藥物有氨氯地平、胺碘酮、銀杏葉提取物、非諾貝特、地爾硫卓。辛伐他汀、阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)合使用的頻率較高，Nishio等[7]報道合并使用氨氯地平4周，能使辛伐他汀血漿峰濃度增加43%，藥-時曲線下面積增加28%，而降脂療效并沒有顯著增加。氨氯地平說明書也明確標(biāo)明，其與辛伐他汀合用，可以使辛伐他汀的暴露量增加77%。胺碘酮藥動學(xué)復(fù)雜，口服生物利用度平均為50%，主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝，是CYP3A4酶的輕/中度抑制劑，有報道顯示，辛伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)用胺碘酮可導(dǎo)致橫紋肌溶解、引起轉(zhuǎn)氨酶升高[8-9]。非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓是一種CYP3A4酶抑制劑，他汀類藥物與其聯(lián)用可能導(dǎo)致他汀類藥物血藥濃度升高，F(xiàn)DA曾于2011年修改辛伐他汀與地爾硫卓聯(lián)用時的劑量，將辛伐他汀劑量限值從20 mg降至10 mg。

本調(diào)查聯(lián)用與未聯(lián)用CYP3A4酶抑制劑患者的ALT、AST、CK、Cre、Urea、UA、HDL-C及LDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芘c樣本量小，觀察周期短有關(guān)，且未能進(jìn)行后期隨訪，從而進(jìn)一步關(guān)注長期聯(lián)用產(chǎn)生的臨床情況。

在心腦血管疾病的高危和極高危人群中，大部分患者接受了多種藥物聯(lián)合使用，而且需要長期甚至終身使用，對于辛伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)用CYP3A4抑制劑的患者，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)加強(qiáng)重視，密切觀察患者給藥后的反應(yīng)，保障患者用藥安全。

[1] 徐海燕,劉冬,王文剛,等.他汀類藥物與常見心血管藥物相互作用的研究進(jìn)展[J].中國藥房,2016,27(11):1582-1584.

[2] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中華心血管病雜志,2016,44(10):833-853.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心血管病預(yù)防指南[J].中華心血管病雜志,2011,39(1):3-22.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):258-273.

[5] 袁文姬.合用他汀類藥物不良反應(yīng)的分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,8(3):119-121.

[6] 趙玫,趙正黨,史瑾,等.以他汀類為基礎(chǔ)的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生的藥物不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,39(5):349-351.

[7] Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hytertens Res,2005,28(3):223-227.

[8] Card JW,Racz WJ,Brien JF,et al.Attenuation of amiodaroneinduced pulmonary fibrosis by vitamin e is associated with suppression of transforming growth factor-betal gene expression but not prevention of mitochondrial dysfunction[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,304(1):277-283.

[9] 陳秋琴,王君萍.阿托伐他汀聯(lián)合胺碘酮致肝藥酶升高2例分析[J].中國藥房,2011,22(28):2639-2640.

Analysis of simvastatin and Atorvastatin Combined with human cytochrome P450 enzyme inhibitor 3A4 in hospitalized patients

Zhang Tingting Huang Donghui

ObjectiveTo investigate the effect of simvastatin and atorvastatin in patients with human cytochrome P450 enzyme subtype 3A4 inhibitor.MethodsRandomly selected from the Heyuan People's Hospital in 2016 of simvastatin and atorvastatin in the hospital records 100 copies each,the basic situation of the patients using statins and the combined use of CYP3A4 inhibitors and related biochemical indicators for statistical analysis.Results200 cases of the use of simvastatin and atorvastatin in patients with 136 cases of patients with CYP3A4 inhibitors,including simvastatin and CYP3A4 inhibitor combined with 64 cases(32.0%),atorvastatin in 72 cases(36.0%);the combined use of CYP3A4 inhibitors in patients combined with amlodipine combined with the high proportion of patients with and without contact;patients with CYP3A4 inhibitors,glutamic pyruvic transaminase,aspartate aminotransferase,creatine kinase,creatinine,urea,uric acid,high density lipoprotein cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels were not significantly different(P＞0.05).ConclusionSimvastatin and Atorvastatin Combined with CYP3A4 enzyme inhibitors are more common in clinical practice,and the metabolic interaction between them should be paid attention to.

Simvastatin;Atorvastatin;CYP3A4 inhibitors;Drug interaction

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.026

河源市人民醫(yī)院，廣東河源 517000

張婷婷，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)