陳鵬飛，宋 航，李福林，唐夢(mèng)雨，周 魯

（四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院制藥與生物工程系，四川 成都 610065）

丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精修飾的磁性納米顆粒制備及性能研究

陳鵬飛，宋 航，李福林，唐夢(mèng)雨，周 魯

（四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院制藥與生物工程系，四川 成都 610065）

以可聚合的β-環(huán)糊精衍生物丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精為功能單體，在一定的條件下，與采用含有乙烯基的偶聯(lián)劑進(jìn)行表面改性的Fe3O4納米顆粒，通過自由基共聚法，制備一種帶有環(huán)糊精基團(tuán)的磁性納米顆粒。通過掃描電子顯微鏡和透射電子顯微鏡表征其形貌；紅外光譜和X-射線衍射表征結(jié)構(gòu)；振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)表征其磁性；熱重分析儀表征熱穩(wěn)定性。隨后對(duì)其在不同表面活性劑中的分散穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)定，并通過細(xì)胞毒性試驗(yàn)對(duì)含有表面活性劑的分散體系的生物相容性進(jìn)行研究。在此基礎(chǔ)上，以抗癌藥物卡莫氟為模型藥物考察載體的載藥性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該磁性納米顆粒有望作為藥物載體應(yīng)用在抗腫瘤藥物靶向給藥領(lǐng)域。

磁性納米顆粒；β-環(huán)糊精；靶向載體；載藥性能

0 引 言

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，目前主要的治療方法是化學(xué)藥物治療法。然而許多抗癌藥物和抗癌劑的組織特異性差、水溶性不高，導(dǎo)致生物利用率低，毒副作用大，嚴(yán)重限制其在臨床中應(yīng)用[1]。近年來，隨著納米醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥物的靶向控制釋放治療受到了研究者們的廣泛關(guān)注[1-2]。通過靶向載體可將抗癌藥物有選擇性地集中釋放在病灶部位，從而提高藥物治療效果和減少藥物對(duì)正常組織的毒副作用。磁性靶向給藥系統(tǒng)是近年來國(guó)內(nèi)外研究較多的一種新型靶向給藥載體。其中，超順磁Fe3O4納米顆粒具有制備方便、超順磁性、生物相容性較好的特點(diǎn)，在磁靶向載體中應(yīng)用廣泛[3-4]。理想的磁靶向給藥載體不但要求納米顆粒具有高磁飽和度，而且其表面要有可以負(fù)載藥物的功能性基團(tuán)以及良好的水介質(zhì)分散穩(wěn)定性。但是未經(jīng)修飾改性的Fe3O4納米顆粒不但由于粒子間存在的偶極-偶極吸引作用、范德華作用力而易相互聚集，而且載藥量難以滿足需求，因此需要對(duì)其進(jìn)行表面改性。

β-環(huán)糊精以天然高分子物質(zhì)為來源，不但具有來源廣泛、價(jià)格低廉、無毒且可生物降解的優(yōu)點(diǎn)，而且具有外緣親水而內(nèi)腔疏水的獨(dú)特空腔結(jié)構(gòu)，可以根據(jù)疏水作用力、范德華力及主客體分子間的匹配等作用與多種藥物分子形成主-客體包合物[5]。β-環(huán)糊精及其衍生物通過與藥物分子形成包合物，不但能將藥物增溶于水，而且可以提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。基于此，本文以水溶性β-環(huán)糊精衍生物丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精（MA-CD）為功能單體，對(duì)Fe3O4納米顆粒表面進(jìn)行修飾改性，得到一種帶有環(huán)糊精基團(tuán)的磁性納米顆粒，并對(duì)其性能進(jìn)行了一系列的研究，以期用作磁靶向給藥載體。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

β-環(huán)糊精（質(zhì)量分?jǐn)?shù) 98%）、3-（異丁烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷 （KH-570，97%）、偶氮二異丁腈、順丁烯二酸酐均購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。噻唑蘭（MTT）和二甲亞砜購(gòu)于美國(guó)Sigma公司。氯化亞鐵、氯化鐵、二甲基甲酰胺、丙酮等常用試劑均購(gòu)于成都科龍化工試劑廠。

所制備磁性納米顆粒的形貌采用Merlin compact-61-78型掃描電子顯微鏡 （德國(guó)蔡司集團(tuán)）和JEM2100型透射電子顯微鏡（日本電子株式會(huì)社）進(jìn)行表征；磁性性能采用Versalab型振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)（美國(guó)量子設(shè)計(jì)公司）進(jìn)行表征；結(jié)構(gòu)采用Spectrum Two L1600300型紅外光譜儀（美國(guó)珀金埃爾默股份有限公司）和D8型X-射線衍射儀（德國(guó)布魯克科技有限公司）進(jìn)行表征；熱穩(wěn)定性采用TG209F1型熱重分析儀（德國(guó)耐馳儀器制造有限公司）進(jìn)行表征。納米顆粒在表面活性劑中的透過率和卡莫氟溶液的吸光值分別通過TU-1810型紫外分光光度計(jì)進(jìn)行測(cè)定（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 KH-570修飾的Fe3O4納米顆粒的制備

[6]報(bào)道的方法，采用化學(xué)共沉淀法制備Fe3O4納米顆粒，將得到的磁流體分散于120 mL乙醇和30mL水的混合溶液中，攪拌10min后依次加入3 mL氨水和2 mL正硅酸乙酯，常溫?cái)嚢?4 h后，在外加磁場(chǎng)的作用下分離出硅化后的磁性納米顆粒（SMNPs），洗滌后真空干燥得到產(chǎn)物。

準(zhǔn)確稱取1g干燥后的SMNPs，超聲分散在100mL二甲基甲酰胺中，攪拌10min后，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，逐滴加入5 mL KH-570，100℃反應(yīng)12 h，磁性分離出產(chǎn)物，洗滌后真空干燥得到偶聯(lián)劑修飾的磁性納米顆粒（SMNPs-KH570）。

1.2.2 MA-CD-MNPs的制備

首先根據(jù)文獻(xiàn)[7]方法制備了丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精，以偶氮二異丁氰作為聚合反應(yīng)的引發(fā)劑。準(zhǔn)確稱取0.5g SMNPs-KH570，超聲分散在50mL二甲基甲酰胺中，機(jī)械攪拌10min后，加入0.25g丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精，通氮?dú)?0min后升溫至70℃，逐滴加入含有0.05g偶氮二異丁氰的二甲基甲酰胺溶液10mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4h。磁性分離出產(chǎn)物，洗滌后真空干燥得到丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精修飾的磁性納米顆粒（MA-CD-MNPs）。

1.2.3 MA-CD-MNPs分散穩(wěn)定性的測(cè)定

按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)稱取不同類型和用量的表面活性劑，分散在50mL模擬體液中以配制不同的分散溶液，準(zhǔn)確稱取10 mg MA-CD-MNPs超聲分散在分散溶液中配成質(zhì)量濃度為0.2g/L的懸浮液，取3mL于比色皿內(nèi)，采用紫外分光光度計(jì)，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)記錄其在500nm下透過率[8]。隨著納米顆粒的團(tuán)聚，其在重力的作用下會(huì)逐漸沉降，透過率增大，因此可以通過透過率的變化來衡量表面活性劑的分散能力。

1.2.4 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)

本部分選用人體肝癌細(xì)胞HEPG-2，采用MTT法進(jìn)行生物相容性表征[9]。具體步驟如下：配置一定濃度采用表面活性劑分散的藥物載體懸浮液，待用。細(xì)胞株以每孔2×104～4×104個(gè)細(xì)胞的密度接種到96孔培養(yǎng)板上，在含有5%CO2的濕潤(rùn)空氣氛圍下培養(yǎng)24h后更換新鮮的培養(yǎng)基，再分別加入預(yù)定濃度的懸浮液，平行操作3份。繼續(xù)將96孔板培養(yǎng)72h后，吸去孔內(nèi)的上清液，用新鮮PBS緩沖溶液洗滌后在每孔中加入20μL MTT液體（5mg/mL），37℃繼續(xù)培養(yǎng)4h，終止培養(yǎng)。棄去上清液，每孔加150μL二甲亞砜，避光振蕩10min使結(jié)晶物充分溶解。使用自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)570nm波長(zhǎng)處的吸光度值。細(xì)胞存活

其中Asample、Acontrol和Ablank分別代表樣品孔、對(duì)照孔和空白孔在570nm處的吸光度值。樣品孔為加入待測(cè)樣品的細(xì)胞和培養(yǎng)液，對(duì)照孔為未加待測(cè)樣品的細(xì)胞和培養(yǎng)液，空白孔為未加細(xì)胞的培養(yǎng)液。

1.2.5 MA-CD-MNPs載藥性能的考察

本部分選擇常用的廣譜抗癌藥物卡莫氟（HCFU）為模型藥物考察載體的載藥性能。具體操作如下：取一定體積和濃度的卡莫氟溶液于100 mL具塞錐形瓶中，加入15 mg左右的MA-CD-MNPs，超聲分散后將錐形瓶密閉，置于一定溫度的氣浴振蕩器中，設(shè)定搖床轉(zhuǎn)速為150r/min。震蕩一段時(shí)間后，在外加磁場(chǎng)的作用下，分離磁性納米顆粒與溶液，取適當(dāng)清液稀釋至一定濃度，于260 nm處測(cè)定吸光值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線（y=0.045 6x（mg/L）+0.004，r2=0.999 8），計(jì)算出溶液中剩余卡莫氟的質(zhì)量濃度。根據(jù)下式計(jì)算出藥物載體的載藥量：率按下式計(jì)算：

式中：Q——靶向載體對(duì)卡莫氟的載藥量，mg/g；

V——卡莫氟溶液的體積，mL；

M0——靶向載體的質(zhì)量，g；

C0——卡莫氟溶液的初始質(zhì)量濃度，mg/L；

Ct——載藥后卡莫氟溶液的質(zhì)量濃度，mg/L。

2 結(jié)果與討論

2.1 磁性納米顆粒的表征

所制備的MA-CD-MNPs的掃描電鏡和透射電鏡結(jié)果分別如圖1（a）和圖1（b）所示，從圖中可以看出，MA-CD-MNPs主要成球形且具有典型的核殼型結(jié)構(gòu)，即Fe3O4納米顆粒為核，所接枝的聚合物為殼。根據(jù)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果，微球的平均粒徑為（90±3）nm。研究表明，粒徑在10～200nm且表面附有親水基團(tuán)的粒子能夠避免巨噬細(xì)胞的識(shí)別，可以作為藥物載體[3]。但從圖中可以發(fā)現(xiàn)，表面改性的磁性納米顆粒之間仍出現(xiàn)了一定程度的團(tuán)聚現(xiàn)象。為了使其能用于靶向給藥，還需對(duì)其分散穩(wěn)定性進(jìn)行改進(jìn)。

用XRD和FT-IR對(duì)所制備的磁性納米顆粒的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。 圖 2（a）和圖 2（b）分別是 SMNPs和MA-CD-MNPs的X-射線衍射譜圖。從圖2（a）中可以觀察到6個(gè)明顯的特征衍射峰，和粉末衍射標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合委員會(huì)（JCPDS）粉末衍射標(biāo)準(zhǔn)卡（JCPDS No.85～1 436）上的特征峰值 2θ=30.1（220），35.5（311），43.1（400），53.4（422），57.0（511）和 62.6（440）進(jìn)行比對(duì)可知，本文制備的氧化鐵納米顆粒為純凈的Fe3O4單相立方晶顆粒。在圖2（b）中依然可以觀察到這6個(gè)特征峰，表明制備MA-CD-MNPs的過程并未改變Fe3O4納米顆粒的晶型和結(jié)構(gòu)。但由于接枝了環(huán)糊精基團(tuán)，對(duì)應(yīng)特征吸收峰處的衍射強(qiáng)度有所降低。

圖1 MA-CD-MNPs的掃描電鏡圖和透射電鏡圖

FT-IR結(jié)果如圖3所示，所有紅外曲線均在580cm-1左右出現(xiàn)了Fe3O4的Fe-O特征伸縮峰[4，6]。為了賦予Fe3O4納米顆粒更好的反應(yīng)活性，首先對(duì)其表面進(jìn)行了硅化，其紅外圖譜如圖3（a）所示，在1093 cm-1和800 cm-1左右分別是 Si-O（Si-O-Si）的反對(duì)稱振動(dòng)吸收峰和對(duì)稱振動(dòng)吸收峰，在3444cm-1左右出現(xiàn)了-OH的伸縮振動(dòng)吸收峰[5]。在接枝帶有雙鍵的偶聯(lián)劑KH-570后，在1 720 cm-1和1 648 cm-1處分別出現(xiàn)了C=O和C=C的伸縮振動(dòng)峰，在2928cm-1和2 848 cm-1處分別出現(xiàn)了-CH3和-CH2的特征吸收峰（見圖3（b））。在與丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精發(fā)生聚合反應(yīng)后，C=C的特征吸收峰由于共軛作用而發(fā)生紅移，向低波數(shù)移動(dòng)，而且在1 528 cm-1處出現(xiàn)了C=C鍵反對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰。除此之外，由于環(huán)糊精基團(tuán)的引入，在1000～1200cm-1附近的吸收變強(qiáng)，在 3400cm-1附近的吸收峰變寬（見圖 3（c））[7]。

圖2 SMNPs和MA-CD-MNPs的X-射線衍射譜圖

圖3 SMNPs，SMNPs-KH-570和MA-CD-MNPs的紅外光譜圖

圖4 是SMNPs和MA-CD-MNPs在300K下測(cè)得的磁滯回線圖。從圖中可以看出，SMNPs和MACD-MNPs的磁滯回線均呈S形，質(zhì)量比剩余磁化強(qiáng)度和矯頑力均極小，顯示出典型的超順磁特性，其飽和磁化強(qiáng)度分別為49.98 emu/g和29.80 emu/g。MA-CD-MNPs的磁飽和度比SMNPs要低，源于修飾顆粒中含有一定量的非磁性物質(zhì)，即接枝上去的環(huán)糊精衍生物，從而導(dǎo)致單位質(zhì)量的飽和磁化強(qiáng)度有所降低，但仍然能夠在外加磁場(chǎng)的作用定向移動(dòng)，可以用作磁靶藥物向載體。

圖4 SMNPs和MA-CD-MNPs在300K溫度下的磁滯回線圖

上述表征均說明了丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精成功接枝在Fe3O4納米顆粒表面，為了研究所制備的磁性納米顆粒的熱穩(wěn)定性和定量分析環(huán)糊精衍生物的接枝量，采用熱重分析進(jìn)行了表征，結(jié)果如圖5所示。從圖中可以看出MA-CD-MNPs的熱失重可分為兩個(gè)階段，第1個(gè)階段是從室溫下開始加熱到100℃左右，出現(xiàn)了約2%的熱失重，這應(yīng)歸因于顆粒所吸附水分的蒸發(fā)。第2階段是從220℃到675℃出現(xiàn)了約10.55%的失重量，這部分失重應(yīng)該是所接枝上的有機(jī)組分。SMNPs-KH-570的失重溫度和范圍與MA-CD-MNPs基本一致。綜合以上數(shù)據(jù)進(jìn)行分析可以推算出，接枝在Fe3O4納米顆粒表面的丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精占顆粒總重的8.03%。

2.2 MA-CD-MNPs分散穩(wěn)定性研究

圖5 SMNPs-KH-570和MA-CD-MNPs的熱重分析曲線

通過前期的文獻(xiàn)調(diào)研和預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)同一種表面活性劑來說，影響MA-CD-MNPs在模擬體液中分散性能的主要因素是表面活性劑的濃度，這是因?yàn)榧{米顆粒表面可供吸附的面積有限，當(dāng)表面活性劑在顆粒表面達(dá)到飽和吸附后，多余未吸附的分子鏈便會(huì)通過橋連作用使原本分散的顆粒再次團(tuán)聚，導(dǎo)致其分散性變差[10]。因此首先對(duì)不同類型的表面活性劑最佳濃度進(jìn)行了優(yōu)化，然后再比較不同種類表面活性劑對(duì)納米顆粒分散性的影響。實(shí)驗(yàn)共選擇了6種表面活性劑，其中兩種非離子型表面活性劑：聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮；3種陰離子型表面活性劑：十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、羧甲基纖維素鈉；一種氨基酸類表面活性劑：N-月桂酰肌氨酸鈉。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6所示，隨著時(shí)間的增加，分散系統(tǒng)的透過率逐漸增加，其中透過率變化最小，即分散效果最好的表面活性劑是質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的羧甲基纖維素鈉，說明該分散劑與MA-CD-MNPs間的相互作用最強(qiáng)，容易吸附在顆粒表面形成雙電層或空間位阻結(jié)構(gòu)，從而顯著改善其分散穩(wěn)定性。

2.3 細(xì)胞毒性研究

理想的磁靶向給藥系統(tǒng)不僅要具備一定的磁響應(yīng)性，還要有良好的生物相容性。因此有必要對(duì)上述優(yōu)選出的含有0.5%的羧甲基纖維素鈉的MA-CDMNPs懸浮液的細(xì)胞毒性進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖7所示，該懸浮液在所測(cè)試的濃度范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞的活力基本沒有影響，具有良好的生物相容性。

根據(jù)報(bào)道[11]，單獨(dú)裸露的Fe3O4納米顆粒在質(zhì)量濃度為50μg/mL時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞活力下降20%，這主要是由細(xì)胞間內(nèi)吞作用導(dǎo)致。研究表明，在Fe3O4納米顆粒表面偶聯(lián)親水性材料進(jìn)行修飾，可形成一層動(dòng)態(tài)的親水性物，有效降低細(xì)胞毒性[12]。因此，將β-環(huán)糊精的親水性衍生物丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精接枝在Fe3O4納米顆粒有助于提高納米顆粒的生物相容性。除此之外，羧甲基纖維素鈉作為一種陰離子型表面活性劑，相較于陽離子型來說，不易與帶負(fù)電的細(xì)胞表面相互作用，因此細(xì)胞毒性較小。因此整個(gè)分散體系具有良好的生物相容性。

圖6 MA-CD-MNPs在不同表面活性劑中透過率隨時(shí)間變化圖

圖7 含有羧甲基纖維素鈉的MA-CD-MNPs懸浮液對(duì)HEPG-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性

2.4 靶向載體載藥性能的考察

以廣譜抗癌藥物卡莫氟為模型藥物對(duì)納米顆粒的載藥性能進(jìn)行考察，通過單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)載藥條件進(jìn)行了優(yōu)化，由圖8可知該納米顆粒對(duì)卡莫氟的最佳載藥條件為：卡莫氟溶液的質(zhì)量濃度為50 mg/L（圖8（a））；載藥作用時(shí)間為3 h（圖 8（b））；載體與溶液的質(zhì)量體積比為 15 mg∶40 mL（圖 8（c））；載藥溫度為 35 ℃（圖8（d））。在此條件下，得到對(duì)卡莫氟的最大載藥量為（12.36±0.72）mg/g。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該磁性納米顆粒具備良好的載藥性能，可以用作磁靶向給藥載體。

3 結(jié)束語

本文采用自由基聚合法，將β-環(huán)糊精的水溶性衍生物丁烯二酸單酯化-β-環(huán)糊精（MA-CD）成功接枝在Fe3O4納米顆粒的表面。所制備的磁性納米顆粒主要呈球型且是典型的核殼型結(jié)構(gòu)，平均粒徑為（90±3）nm。VSM曲線表明該磁性納米顆粒具備良好的順磁性，在外加磁場(chǎng)的作用下可以實(shí)現(xiàn)定向移動(dòng)。通過對(duì)納米顆粒的熱穩(wěn)定性研究得到接枝在Fe3O4納米顆粒表面的MA-CD占顆?？傊氐?.03%。為了進(jìn)一步改善磁性納米顆粒在水介質(zhì)中的分散穩(wěn)定性，對(duì)其在6種不同類型的表面活性劑中分散性能進(jìn)行了研究，結(jié)果表明質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的羧甲基纖維素鈉的分散性能最好。細(xì)胞毒性研究結(jié)果證明了含有0.5%的羧甲基纖維素鈉的MA-CD-MNPs懸浮液具有良好的生物相容性。以抗癌藥物卡莫氟為模型藥物的載藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了該磁性納米顆粒具有良好的載藥性能，對(duì)卡莫氟的最大載藥量達(dá)到（12.36±0.72）mg/g。 綜上可知，本實(shí)驗(yàn)所制備的磁性納米顆粒有望用于磁靶向給藥領(lǐng)域。

圖8 MA-CD-MNPs對(duì)卡莫氟載藥性能的單因素考察結(jié)果

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（編輯：莫婕）

Preparation and characterization of magnetic nanoparticles based on maleated-β-cyclodextrin

CHEN Pengfei，SONG Hang，LI Fulin，TANG Mengyu，ZHOU Lu
（Department of Pharmaceutical Engineering and Biological Engineering，School of Chemical Engineering，Sichuan University，Chengdu 610065，China）

Maleated-β-cyclodextrin was first synthesized and then its functionalized Fe3O4magnetic nanoparticles MA-CD-MNPs were prepared via free radical copolymerization of maleated-βcyclodextrin on the surface of Fe3O4magnetic nanoparticles（MNPs） modified by 3-methacryl oxypropylt rimethoxy silane which has reactive double carbon bonds.The morphology，structure，magnetic property，and component of MA-CD-MNPs were characterized by SEM，TEM，F(xiàn)T-IR，XRD，VSM and TGA.The colloidal stabilities of MA-CD-MNPs in kinds of surfactant were investigated.Furthermore，the cell cytotoxicity of nanosystem containing the surfactant was assessed by MTT assay.And then，carmofur was selected as model drug to investigate the loading capacity of the MA-CD-MNPs.The MA-CD-MNPs were anticipated to act as a promising candidate of targeted nanocarrier for anti-cancer drugs.

magnetic nanoparticles；β-cyclodextrin；targeted nanocarrier；loading capacity

A

1674-5124（2017）04-0038-06

10.11857/j.issn.1674-5124.2017.04.009

2016-11-10；

2016-12-25

陳鵬飛（1989-），男，博士，研究方向?yàn)榇判跃酆衔锕δ懿牧稀?/p>

周 魯（1954-），男，教授，博導(dǎo)，主要從事藥物定量構(gòu)效關(guān)系和定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系研究。