蘭新財，趙麗麗，葉志惠，歐彬

(浙江金大康動物保健品有限公司，浙江金華321016)

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茵梔解毒顆粒保護肝損傷藥理作用的研究

蘭新財，趙麗麗，葉志惠，歐彬

(浙江金大康動物保健品有限公司，浙江金華321016)

為評價茵梔解毒顆粒對肝損傷保護的藥理作用，采用四氯化碳引起小鼠肝損傷模型，考察茵梔解毒顆粒保護肝損傷的作用。結(jié)果顯示，茵梔解毒顆粒對肝臟指數(shù)影響差異不顯著，中劑量組ALT顯著低于陽性對照組(P<0.05)，AST極顯著低于陽性對照組(P<0.01)，ALP各試驗組與陽性對照組均無顯著差異(P>0.05)；低劑量組CAT活力顯著高于陽性對照組(P<0.05)，高劑量組SOD極顯著高于陽性對照組(P<0.01)，CAT顯著高于陽性對照組(P<0.05)；肝臟組織切片顯示，低劑量組大部分動物的肝臟細胞形態(tài)均正常，未見變性、死亡等現(xiàn)象，中劑量組和高劑量組的肝組織結(jié)構(gòu)正常。結(jié)果表明，茵梔解毒顆粒具有明顯的保護肝損傷的作用。

茵梔解毒顆粒；小鼠；肝損傷；藥理作用

隨著養(yǎng)豬集約化程度的不斷提高，造成豬肝損傷的原因越趨復(fù)雜多樣。飼料中霉菌毒素、重金屬污染非常普遍，抗生素和各種化學合成藥物使用頻繁，環(huán)境應(yīng)激壓力大，以及許多疫病均會造成肝臟損傷。藥物使用頻繁，也會產(chǎn)生肝毒性等副作用。目前化藥中沒有非常有效的保肝護肝藥物。因此，研究開發(fā)具有保護肝臟的藥物對當前豬病的防治具有重要意義。

《傷寒論》中收載有茵陳蒿湯，《醫(yī)方集解》中收載有龍膽瀉肝湯等經(jīng)典方劑，《中國藥典》收載了茵梔黃顆粒、茵梔黃膠囊和茵梔黃泡騰片等治療肝功能異常的藥物。但是在獸醫(yī)領(lǐng)域針對保肝藥物的研究較少。

茵梔解毒顆粒最早收載于浙江省獸藥地方標準，于2011年收載于《獸藥國家標準匯編》第二冊。該產(chǎn)品主要由茵陳、梔子、虎杖、黃芩、鉤藤等組成，茵陳為菊科植物濱蒿(ArtemisiascopariaWaldst. et Kit.)或茵陳蒿(ArtemisiacapillariesThunb.)的干燥地上部分。主要含具有利膽作用的蒿屬香豆精，還含有綠原酸、咖啡酸等。該藥具有清利濕熱、利膽退黃之功效；梔子為茜草科植物梔子(GardeniajasminoidesEllis)的干燥成熟果實，主要含異梔子甙、去羥梔子甙，具有瀉火解毒、清熱利尿、涼血之功效；虎杖為蓼科植物虎杖(PolygonumcuspidatumSieb. Et Zucc.)的干燥根莖和根，主要含大黃素、虎杖甙等，具有利濕退黃、清熱解毒之功效；黃芩為唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorgi)的干燥根，含黃酮類，其中以黃芩甙元、黃芩甙為主要有效成分，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效。鉤藤為茜草科植物鉤藤(Uncariarhynchophylla(Miq.) Miq. ex Havil.)、大葉鉤藤(UncariarhynchophyllaWall.)、毛鉤藤(UncariahirsutaHavil.)、華鉤藤(Uncariasinensis(Oliv.) Havil.)或無柄鉤藤(UncariasessilifructusRoxb.)的干燥帶鉤莖枝，主要含吲哚生物堿，具有藥理活性的成分主要有鉤藤堿、異鉤藤堿等，具有清熱平肝、熄風定驚之功效[1-2]。處方諸藥配伍，具有清熱解毒、疏肝解痙的功能[3]，主要用于畜禽保肝護肝。現(xiàn)代藥理研究表明[2]：處方中綠原酸、梔子苷、黃芩苷、鉤藤生物堿等活性成分具有顯著的抗炎、抗氧化、保護肝細胞和促進膽汁分泌等作用。以茵陳、梔子、黃芩為主的茵梔黃具有顯著的保肝作用[4-8]。為進一步驗證該產(chǎn)品對肝功能的保護作用機理，本試驗研究觀察了該藥保護肝損傷的藥理作用，為其進一步增加靶動物臨床治療及新藥申報提供科學依據(jù)。

1 材 料

1.1 試驗藥物 茵梔解毒顆粒(由浙江金大康動物保健品有限公司提供，規(guī)格：每1 g本品相當于原生藥1.6 g，批號：20160611)；聯(lián)苯雙酯滴丸(由北京協(xié)和藥廠提供，批號：14090101)。

1.2 試驗動物 SPF昆明小鼠，體重為18～22 g，雄性，由上海杰思捷實驗動物有限公司提供。

1.3 試驗材料 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)試驗盒(批號：160703)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)試驗盒(批號：160703)、堿性磷酸酶(ALP)試劑盒(批號：160705)、丙二醛(MDA)試劑盒(批號160609)、超氧化物岐化酶(SOD)試劑盒(批號：160522)、過氧化氫酶(CAT)試劑盒(批號：160613)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)試劑盒(批號：160618)：南京建成生物工程有限公司。四氯化碳(CCL4)：分析純，使用時用花生油配制成0.1%的花生油溶液?；ㄉ停呼敾ㄒ患墘赫セㄉ?，批號20160426。常規(guī)解剖器械、電子天平等。

1.4 主要試驗儀器 酶標儀：iMark，Bio-Rad。組織勻漿機：T10B，IKA。低溫高速離心機：3K15型，德國Sigma公司。微型漩渦混合儀：WH-3型，上海滬西分析儀器廠。電子分析天平：BSA224S型，北京賽多利斯天平有限公司。

2 方 法

2.1 動物分組和處理 取60只小鼠，隨機分成6組，每組10只，分別為陰性對照組，四氯化碳損傷模型組(陽性對照)，聯(lián)苯雙酯組(20 mg/kg)，茵梔解毒顆粒低(1 mg/kg)、中(5 mg/kg)、高(10 mg/kg)劑量組。陰性對照組及四氯化碳模型組給生理鹽水，其余四組給對應(yīng)藥物，連續(xù)灌胃7 d，每組灌胃體積相等，于末次給藥后1 h，除陰性對照組腹腔注射花生油外，其余各組均腹腔注射0.1% CCL4花生油溶液10 mL/kg。染毒16 h后，所有小鼠采用眼眶放血采血，分離血清，測血清中ALT、AST、ALP的活性。取血后每只小鼠立即剖腹，取相同部位一塊肝組織，用10 %福爾馬林溶液固定，進行石蠟包埋切片。同時另取相同部位的一小塊肝組織用生理鹽水制備成10%的肝勻漿，測定SOD、MDA、CAT、GSH-Px。

2.2 臟器指數(shù)測定 試驗結(jié)束后，將動物稱重，將肝臟用4 ℃生理鹽水洗去血污，濾紙拭干并取肝臟稱重，按以下公式計算肝臟指數(shù)。

肝臟指數(shù)=肝質(zhì)量(g)/體質(zhì)量(g)×100%。

2.3 生化指標檢測 取血后，待血液充分凝固，4 ℃，3000 r·min-1，離心10 min 分離血清，送檢測定ALT和AST、ALP水平。

按試劑盒使用說明操作，測定肝臟中的SOD、MDA、CAT、GSH-Px 。

2.4 病理學檢查 用10%的福爾馬林溶液固定肝組織，常規(guī)石蠟包埋切片(片厚5 μm)，HE染色，光鏡下觀察肝組織病理學變化。將肝組織損傷程度分為4級：0級(-)肝組織結(jié)構(gòu)正常，無明顯變性，壞死及炎癥細胞浸潤；Ⅰ級(+)，肝小葉結(jié)構(gòu)尚正常，可見明顯的混濁腫脹，氣球樣或脂肪變性，散在點狀壞死；Ⅱ級(++)，肝小葉結(jié)構(gòu)不清，可見明顯的灶狀壞死，伴有炎癥細胞浸潤；Ⅲ級(+++)肝小葉結(jié)構(gòu)不清、可見明顯的片狀壞死，伴有炎癥細胞浸潤。

3 結(jié) 果

3.1 對小鼠體重及肝臟指數(shù)的影響 從表1數(shù)據(jù)可以看出，各誘導(dǎo)肝損傷試驗組的肝臟指數(shù)均大于陰性對照組，表明CCl4能夠引起小鼠肝臟明顯腫大，但各給藥組與陽性對照組相比差異不顯著，且從數(shù)據(jù)上看也無明顯趨勢。

3.2 對急性肝損傷小鼠血清生化的影響 應(yīng)用CCl4進行肝損傷誘導(dǎo)后，各試驗組血清生化指標見表2。

表1 對小鼠肝臟重量及肝臟指數(shù)的影響(n=10)Tab 1 Effects on liver weight and liver index of mice(n=10)

與陽性對照組相比*表示差異顯著(P<0.05)，**表示差異極顯著(P<0.01)

Compared to positive control group,*P<0.05,**P<0.01

表2 對小鼠血清生化指標的影響(n=10)Tab 2 Effects on serum biochemical indexes of mice(n=10)

與陽性對照組相比*表示差異顯著(P<0.05)，**表示差異極顯著(P<0.01)

Compared to positive control group,*P<0.05,**P<0.01

由表2數(shù)據(jù)可見，陽性對照組的ALT、AST水平均極顯著(P<0.01)高于陰性對照組，表明造模成功。與陽性對照組相比，除高劑量給藥組外所有試驗組的ALT水平均降低，其中中劑量組顯著低(P<0.05)于陽性對照組。三個給藥劑量組的AST水平均低于陽性對照組，其中中劑量組極顯著(P<0.01)低于陽性對照。但是從血清ALP水平來看，各試驗組與陽性對照組及陰性對照組均沒有顯著差異(P>0.05)。

3.3 對急性肝損傷小鼠SOD、MDA、CAT、GSH-Px的影響 試驗結(jié)束后分別對各試驗組進行肝臟中過氧化物酶進行測定，具體見表3。

表3 對小鼠肝臟SOD、CAT、GSH-Px活力及MDA含量的影響(n=10)Tab 3 Effects on the activity of SOD, CAT, GSH-Px and MDAcontent(n=10)

與陽性對照組相比*表示差異顯著(P<0.05)，**表示差異極顯著(P<0.01)

Compared to positive control group,*P<0.05,**P<0.01

由表3數(shù)據(jù)可見，陽性對照組的SOD活性極顯著(P<0.01)低于陰性對照，同時GSH-Px亦顯著降低(P<0.05)，同時肝臟中的MDA含量升高，表明造模成功。藥物對照組和高劑量組的SOD活力極顯著(P<0.01)高于陽性對照組，高劑量組的CAT也顯著(P<0.05)的高于陽性對照，同時肝臟中的MDA含量顯著(P<0.05)低于陽性對照組；低劑量組的CAT活力也顯著(P<0.05)的高于陽性對照組；肝臟中GSH-Px活力水平均與陽性對照組差異不顯著。

3.4 對急性肝損傷小鼠肝臟組織病理學的影響

3.4.1 陰性對照組 從肝臟的組織切片上看，陰性對照組的肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀排列，肝細胞索、肝血竇排列規(guī)則，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細胞形態(tài)正常、胞漿胞核無異常，未見細胞變性及炎性細胞浸潤等現(xiàn)象，見圖1、圖2。

3.4.2 陽性對組照 陽性對照組從肝臟切片上可以明顯看到肝細胞脂肪變性，肝細胞多數(shù)腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明，并有點狀和片狀的肝細胞壞死，以中央靜脈周邊細胞變性和壞死較為嚴重，見圖3、圖4。

3.4.3 藥物對照組 藥物對照組部分小鼠出現(xiàn)了肝細胞的脂肪變性，但總體情況良好，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀排列，大小均勻，無變性、壞死等病理改變，肝索排列整齊，無炎癥細胞浸潤，見圖5、圖6。

3.4.4 低劑量組 從低劑量組的病理切片可以看出，大部分動物的肝臟細胞形態(tài)均正常，未見變性、死亡等現(xiàn)象，僅見少數(shù)動物在中央靜脈周邊部分肝細胞發(fā)生脂肪變性，并有少數(shù)的片狀壞死，變性及壞死情況顯著少于陽性對照組，見圖7、圖8。

3.4.5 中劑量組 從肝臟的組織切片上看，中劑量組的肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細胞形態(tài)正常、胞漿胞核無異常，未見細胞變性及炎性細胞浸潤等現(xiàn)象，見圖9、圖10。

3.4.6 高劑量組 從肝臟的組織切片上看，高劑量組的肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀排列，大小均勻，無變性、壞死等病理改變，肝索排列整齊，無炎癥細胞浸潤，見圖11、圖12。

圖1 對照組肝組織(×100)Fig 1 Liver tissue of control group(×100)

圖2 對照組肝組織(×400)Fig 2 Liver tissue of control group(×400)

圖3 陽性對照組肝組織(×100)Fig 3 Liver tissue of positive control group(×100)

圖4 陽性對照組肝組織(×400)Fig 4 Liver tissue of positive control group(×400)

圖5 藥物對照組肝組織正常(×400)Fig 5 Normal liver tissue of drug control group(×400)

圖6 藥物對照組肝組織腫大、脂肪變性(×400)Fig 6 Hepatocyte enlargement and steatosis of drug control group(×400)

圖7 低劑量組肝組織正常(×400)Fig 7 Normal liver tissue of the low dose group(×400)

圖8 低劑量組肝細胞腫大、脂肪變性(×400)Fig 8 Hepatocyte enlargement and steatosis of the low dose group(×400)

圖9 中劑量組肝組織(×100)Fig 9 Liver tissue of the middle dose group(×100)

圖10 中劑量組肝組織(×400)Fig 10 Liver tissue of the middle dose group(×400)

圖11 高劑量組肝組織(×100)Fig 11 Liver tissue of the high dose group(×100)

圖12 高劑量組肝組織(×400)Fig 12 Liver tissue of the high dose group (×400)

4 討 論

4.1 對血清ALT、AST的影響 CCl4誘導(dǎo)的肝損傷模型是急性肝損傷研究的典型模型[9]。CCl4誘發(fā)急性肝損傷病理學表現(xiàn)為肝細胞彌漫性變性、壞死、炎性細胞浸潤，與臨床病毒性肝炎病理變化極為相似。肝組織是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)主要分布在肝細胞中，ALT、AST 分布于細胞漿和線粒體中，正常胞質(zhì)中無明顯外漏，血清ALT、AST 含量很少，當肝實質(zhì)細胞受損或壞死時，胞質(zhì)中的ALT、AST 大量外漏，血清中ALT、AST 水平明顯升高，提示肝細胞破壞，細胞膜通透性增加及線粒體損傷，是肝細胞損傷的敏感指標[10]。

在本研究中，使用CCl4進行肝損傷造模后，陽性對照組與陰性對照組相比ALT、AST含量均極顯著(P<0.01)升高，肝臟指數(shù)也升高，病理切片也顯示明顯的病變(脂肪變性、腫大、壞死等)，表明模型制備成功。從試驗結(jié)果看，除高劑量組的ALT值較高外，各給藥劑量組的血清ALT、AST水平均低于陽性對照組，且中劑量組達到顯著水平。從病理切片可以發(fā)現(xiàn)，隨著給藥劑量的增加，肝細胞病變逐漸減輕，細胞的變性壞死等顯著改善。表明茵梔解毒顆粒具有明顯的保護肝細胞的作用。

4.2 對肝臟過氧化物酶的影響 CCl4作用機體后，除引起CAT，GSH-Px和SOD等抗氧化酶活力下降外，也引起組織MDA含量增加[11]。因此，通過對肝臟CAT，GSH-Px和SOD活力及MDA含量的檢測，可以確定肝組織脂質(zhì)過氧化和受自由基損傷的程度。

本研究中，CCl4模型組較陰性對照組肝臟CAT，GSH-Px 和SOD 活力顯著降低，MDA 含量增加，表明CCl4致急性肝損傷的機制與其所致機體抗氧化酶活性降低和脂質(zhì)過氧化作用等有關(guān)。高劑量組較陽性對照組CAT，GSH-Px 和SOD 活力顯著升高(P<0.05或P<0.01)，MDA 含量顯著降低，表明茵梔解毒顆?？赏ㄟ^阻止肝臟CAT，GSH-Px 和SOD 等抗氧化酶活性降低，提高機體抗氧化和清除氧自由基的能力，來抑制脂質(zhì)過氧化鏈式反應(yīng)的啟動，使MDA 在體內(nèi)的積累大大減少，減輕CCl4對小鼠肝臟造成的急性損傷。

4.3 聯(lián)苯雙酯在肝損傷模型試驗中的應(yīng)用 聯(lián)苯雙酯常用于CCl4致小鼠肝損傷試驗中的對照試驗，從文獻中看，常用劑量為100～200 mg/kg，僅見少量文獻報道劑量為12～50 mg/kg。本試驗研究過程中參照大部分文獻用量，選擇對照藥物用量為200 mg/kg，但實驗過程中發(fā)現(xiàn)藥物對照組灌胃后所有動物均死亡，其余給藥組均正常，判定可能為藥物中毒，因此選擇降低給藥劑量，重新進行試驗，對照藥物劑量為20 mg/kg。

劉耕陶等[12]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯雙酯能使四氯化碳肝損傷小鼠肝組織中的ALT降低，但對AST活性無明顯影響。尤圣富等[13]將聯(lián)苯雙酯作為對照藥物，按25 mg/kg劑量，連續(xù)灌胃4周，能顯著降低四氯化碳肝損傷小鼠的血清AST、ALT水平，并提高肝臟SOD活性和降低MDA含量。劉偉萍等[14]用12 mg/kg劑量作為對照考察CCl4引起的肝損傷的保護作用，結(jié)果顯示其能夠顯著降低血清ALT、AST水平，提高肝組織中SOD活力，并且從病理上看肝細胞濁腫減輕，壞死灶減少，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤減輕。

本試驗中，聯(lián)苯雙酯對照組的ALT水平與陽性對照組相比降低幅度較大，但差異不顯著，AST和ALP水平與陽性對照基本無差異。SOD、CAT、GSH-Px均高于陽性對照組，但只有SOD值與陽性對照組差異極顯著，其余差異不顯著；MDA含量低于陽性對照組，但差異不顯著。從肝臟的病理切片上來看，只有部分小鼠出現(xiàn)了肝細胞的脂肪變性，但總體情況良好，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀排列，大小均勻，無變性、壞死等病理改變，肝索排列整齊，無炎癥細胞浸潤。

4.4 茵梔解毒顆粒 文獻報道，茵梔黃顆粒對四氯化碳引起的大、小鼠急性肝損傷都有明顯的保護作用，不僅明顯降低血清ALT和AST，而且對肝組織也有明顯的保護作用，減輕肝臟損傷程度[15]。與本研究結(jié)果基本一致。

茵梔解毒顆粒處方以茵陳清熱利濕為君，梔子瀉火解毒、虎杖利濕退黃共為臣、黃芩清熱燥濕為佐，鉤藤平肝熄風為使。其顯著的保護肝細胞，并降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用機理，可能與本復(fù)方中不同活性成分的協(xié)同作用密切相關(guān)。這也是中藥復(fù)方的優(yōu)勢，如白虎湯的現(xiàn)代研究表明，白虎湯能使傷寒菌苗引致發(fā)熱家兔退熱1.3 ℃，石膏與知母合用則退熱1.2 ℃，并且石膏退熱作用發(fā)生快，但不持久，知母退熱作用發(fā)生慢，但效果持久，兩藥合用退熱效果更加顯著[16]。方中另兩味藥甘草、粳米用作輔助養(yǎng)胃和中，使整個方劑更加完善合理。

4.5 綜合評價 綜上所述，茵梔解毒顆粒能夠減輕CCl4所致的小鼠急性肝損傷，保持肝細胞的完整性，降低細胞損傷，減少肝細胞中ALT，AST 的滲出，并能阻止CCl4肝損傷小鼠肝臟CAT，GSH-Px 和SOD 活力降低，抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA 的產(chǎn)生。因此，茵梔解毒顆粒對CCl4所致的急性肝損傷具有顯著的保護作用，按5 mg/kg給藥劑量連續(xù)用藥一周可以有效的減少肝損傷，顯著改善部分肝損傷相關(guān)生理指標。

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(編輯：陳希)

The Pharmacological Action Study of Yinzhi Jiedu Granules to Protect Liver Injury

LAN Xin-cai，ZHAO Li-li，YE Zhi-hui，OU Bin

(ZhejiangJindakangAnimalHealthCo.,Ltd,Jinhua,Zhejiang321016,China)

The aim of this study was to investigate the pharmacological effects of Yinzhi Jiedu Granule on liver injury, liver injury mouse model caused by CCl4 was selected for the research to evaluated the effects of Yinzhi Jiedu Granule in protection of hepatic injury. The results showed that effect of Yinzhi Jiedu Granule on liver index was not significantly different, ALT in the middle dose group was significantly lower than that in positive control group(P<0.05)，AST was extremely significantly lower than that in positive control group(P<0.01)，ALP in all experimental groups was no significantly difference than that in positive control group(P>0.05); CAT activity in the low dose group was significantly higher than that in positive control group(P<0.05)，SOD activity in the high dose group was extremely significantly higher than that in positive control group(P<0.01)，CAT activity in the high dose group was significantly higher than that in positive control group(P<0.05); Liver tissue sections showed that the liver cells of most samples in the low dose group were normal, and there was no degeneration and death. The liver tissues of the middle and the high dose group were normal. These results showed that Yinzhi Jiedu Granule has obvious effect of protecting liver injury.

Yinzhi Jiedu Granule; mice; liver injury; pharmacological action

蘭新財，從事中獸藥的研究與開發(fā)。E-mail:635937520@qq.com

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.6.08

2016-11-14

A

1002-1280 (2017) 06-0056-08

S853.74