劉鼎闊, 劉樹明, 王立紅, 趙晶晶, 張俊霞, 劉芳*

(1.中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院, 北京 100094; 2.天津市飼用微生物制劑企業(yè)重點實驗室, 天津 300383; 3.鼎正動物藥業(yè)(天津)有限公司, 天津 300383; 4.吉林農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院, 長春 130118)

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堿偏離型恩諾沙星注射液的臨床應用研究

劉鼎闊1,2,3, 劉樹明4, 王立紅2,3, 趙晶晶2,3, 張俊霞3, 劉芳2,3*

(1.中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院, 北京 100094; 2.天津市飼用微生物制劑企業(yè)重點實驗室, 天津 300383; 3.鼎正動物藥業(yè)(天津)有限公司, 天津 300383; 4.吉林農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院, 長春 130118)

為研究堿偏離型恩諾沙星注射液對人工感染大腸桿菌O78雛雞的治療作用，本試驗以8日齡的雛雞為試驗動物，腹腔注射一定劑量的O78菌懸液，建立雛雞大腸桿菌人工感染模型，然后給予不同劑量堿偏離型恩諾沙星注射液對其進行治療試驗。結(jié)果顯示，給予1.75 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液進行預防給藥，其增重率顯著升高，增重率和有效率分別為102.45%和100%；給予1.75 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液進行治療給藥，雛雞增重率、治愈率和有效率分別為93.34%、70%和83%，試驗證明，堿偏離型恩諾沙星注射液能有效防治人工感染雛雞大腸桿菌病。

堿偏離型恩諾沙星注射液；大腸桿菌?。活A防和治療試驗

雞大腸桿菌病是由致病性大腸桿菌引起的細菌性傳染病[1]。近年來，隨著養(yǎng)禽業(yè)集約化規(guī)?；粩嗟陌l(fā)展和環(huán)境污染的日益嚴重，雞的大腸桿菌病在各地時常暴發(fā)，給養(yǎng)禽業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟損失[2]。據(jù)報道，該病的發(fā)病率為30%～60%，幼雞死亡率為60%～100%，耐藥率為30%～80%[3-5]。恩諾沙星作為廣譜的動物專用抗菌藥物，對埃希氏大腸桿菌引發(fā)的細菌性傳染病起到了良好的防治效果[6-8]。近年來，隨著恩諾沙星的不合理使用，致使大腸桿菌的耐藥菌株不斷產(chǎn)生[9]，獸醫(yī)臨床為了減少因耐藥性而造成抗感染失敗，往往將其與其他類抗菌藥物配伍使用。由于傳統(tǒng)的恩諾沙星注射液(pH值常大于10)堿性較強，與許多酸性藥物不能配伍，為此，本研究對恩諾沙星注射液的生產(chǎn)工藝進行了改進，研發(fā)出了堿性較弱的堿偏離型恩諾沙星注射液，從而彌補了傳統(tǒng)恩諾沙星注射液的不足。本研究以鼎正動物藥業(yè)(天津)有限公司研發(fā)出的堿偏離型恩諾沙星注射液為研究對象，建立雞大腸桿菌感染模型，擬確定堿偏離型恩諾沙星注射液的最佳給藥劑量，以期為該制劑的后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 受試藥與主要試劑、儀器 受試藥：堿偏離型恩諾沙星注射液，鼎正動物藥業(yè)(天津)有限公司生產(chǎn)，批號：20140901，100 mL：20 g；市售恩諾沙星注射液，江西創(chuàng)導動物保健品有限公司生產(chǎn)，批號：20140701。

主要試劑：MH肉湯、MH瓊脂、三糖鐵瓊脂、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基、伊紅美藍瓊脂，青島高科園海博生物技術(shù)有限公司，批號：20140819，20140526，20150623，20150210，20120413；細菌微量生化反應管、吲哚指示劑、MR試劑、V-P試劑，杭州微生物試劑有限公司，批號：20141123，20150403，20140211，20150813。

主要儀器：YXQ-SG46-280S型高壓蒸汽滅菌鍋，上海博迅實業(yè)有限公司；HPS-250型生化培養(yǎng)箱、DL-CJ-1N型潔凈工作臺，北京東聯(lián)哈爾儀器制造有限公司；JA1103型電子分析天平，上海?？惦娮觾x器廠；BSC-1300IIA2型生物安全柜，蘇凈安泰科技有限公司。

1.2 菌株 血清型O78大腸桿菌菌株(CVCC￣1555)，批號：20100413，購自中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所。

1.3 試驗動物及飼料 AA白羽肉雞雛，購自長春市農(nóng)科院飼養(yǎng)場；肉雞系列飼料(一號料)，購自長春市吉源飼料廠，批號：20150120。

1.4 人工感染雛雞大腸桿菌病模型的建立與治療試驗

1.4.1 模型建立 將血清型O78大腸桿菌凍干菌株粉末復蘇，傳代至3代后制備甘油菌，液氮中凍存。取10 μL甘油菌加入5 mL馬丁肉湯培養(yǎng)基中，混勻，37 ℃恒溫培養(yǎng)過夜，然后轉(zhuǎn)移至500 mL馬丁肉湯培養(yǎng)基中，37 ℃、180 r/min的恒溫搖床中培養(yǎng)24 h，即得到血清型O78大腸桿菌的菌懸液，將菌液進行平板活菌計數(shù)。

將試驗動物隨機分為10個組，每組30只，分籠飼養(yǎng)。取雞血清型O78大腸桿菌菌液進行一定比例稀釋后，菌落計數(shù)后感染雞雛，空白對照組雛雞按0.2mL/10g注射無菌生理鹽水，隔離飼養(yǎng)；第2～10組雛雞按0.2 mL/10g的感染劑量，分別注射大腸桿菌濃度為1×105、2×105、3×105、1×106、2×106、3×106、1×107、2×107、3×107CFU/mL的O78菌懸液。

1.4.2 療效試驗 將飼養(yǎng)至5日齡的供試AA白羽肉雞雛隨機分為7組，每組100只，按表1進行分組處理。預防組雛雞5日齡開始給藥，連續(xù)給藥3 d，以攻毒18～24 h后，雛雞未見無明顯發(fā)病癥狀認為堿偏離型恩諾沙星注射液達到保護效果；感染對照組和各治療組雛雞于8日齡按照2.1項中確定的最佳人工感染劑量采用肌肉注射方式進行攻毒，待出現(xiàn)典型的發(fā)病癥狀(羽毛蓬亂，翼下垂，拉白色、黃白色、綠色、泥土樣稀糞)后，進行藥物肌肉注射治療。

表1 動物分組及給藥方案Tab 1 Animal grouping and dosing regimen

1.5 判斷標準 模型建立：血清型O78大腸桿菌動物感染模型判定標準：①臨床癥狀：精神沉郁，食欲減少，消化不良，羽毛蓬松粗亂，呼吸困難，神經(jīng)癥狀等；②病理變化：皮膚淤血，心包炎，腔內(nèi)有膿性分泌物，氣囊內(nèi)有黃色分泌物，壁增厚，肝臟、脾臟腫大有壞死點，肺出血，腹膜炎等；③細菌鑒定：包括細菌分離鑒定和生化試驗鑒定判斷雛雞是否感染大腸桿菌病。

療效試驗：給予堿偏離型恩諾沙星注射液進行預防性治療時，以攻毒24 h后無明顯大腸桿菌臨床感染癥狀為標準，進而計算得到預防組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)堿偏離型恩諾沙星注射液的保護率；給予堿偏離型恩諾沙星注射液治療后，以健康對照組增重率100%及無明顯大腸桿菌臨床感染癥狀為標準，計算得到其他組別的相對增重率、治愈率、有效率及無效率。

1.6 數(shù)據(jù)分析 體重變化用t檢驗，治愈率、有效率、無效率用卡方檢驗。用生物統(tǒng)計方法進行各組數(shù)據(jù)的顯著性檢驗。

2 結(jié)果與分析

2.1 動物模型建立 通過對8日齡雛雞接種血清型O78大腸桿菌菌懸液后，觀察并記錄大腸桿菌感染24 h內(nèi)各組雛雞死亡情況，雛雞全部死亡的試驗組的最低菌液濃度確定為該菌液的最小致死量。試驗結(jié)果表明：隨著血清型O78大腸桿菌的劑量增大，雛雞死亡率也在發(fā)生變化(表2)，當感染劑量為0.2 mL/10g體重，大腸桿菌濃度為1×107CFU/mL時，雛雞的死亡率達82%，因此，確定建立雞大腸桿菌病模型的最佳感染劑量是腹腔注射2×106CFU/10g的菌懸液。試驗雛雞表現(xiàn)精神沉郁、萎靡，羽毛雜亂，食欲減退，排灰白色水樣和黃綠色糞便，呼吸困難，行動遲緩。剖檢后發(fā)現(xiàn)，病死雛雞胸腹腔內(nèi)有滲出物，肝臟腫大有淤血(圖1)，心包積液，心臟表面有灰白色纖維素樣滲出物(圖2)，脾臟腫大充血(圖3)，直腸粘膜充血、出血，腸壁變薄(圖4)等。分離細菌經(jīng)培養(yǎng)后可見圓形、光滑的白色菌落，革蘭氏染色為陰性桿菌，生化鑒定為大腸桿菌(吲哚實驗陽性，甲基紅實驗陽性，VP實驗陰性，檸檬酸鹽實驗為陰性)。

2.2 預防和治療組療效試驗

2.2.1 攻毒及治療后雛雞臨床癥狀 預防組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞攻毒后，雛雞精神狀態(tài)良好、食欲及呼吸正常；各治療試驗組雛雞攻毒后，中劑量治療組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞精神狀態(tài)良好、食欲及呼吸正常；市售恩諾沙星注射液治療對照組(臨床給藥劑量4 mg/kg)部分雛雞精神萎靡，呼吸正常，堿偏離型恩諾沙星注射液治療效果優(yōu)于市售恩諾沙星注射液治療(臨床給藥劑量4 mg/kg)；低劑量治療組(給藥劑量0.875 mg/kg)大部分雛雞精神萎靡、羽毛蓬亂、食欲減退、喜臥、有白色水樣糞便；高劑量治療組(給藥劑量3.5 mg/kg)雛雞除表現(xiàn)低劑量組臨床感染癥狀外，伴有口流粘液、呼吸困難。

圖1 大腸桿菌感染后肝臟病變Fig 1 The pathological change of liver infected by Escherichia coli

圖2 大腸桿菌感染后心臟病變Fig 2 The pathological change of heart infected by Escherichia coli

圖3 大腸桿菌感染后脾臟病變Fig 3 The pathological change of spleen infected by Escherichia coli

圖4 大腸桿菌感染后直腸病變Fig 4 The pathological change of rectum infected by Escherichia coli

組別感染途徑感染劑量大腸桿菌濃度實驗雞數(shù)量死亡率空白對照腹腔注射0.2mL/10g無菌生理鹽水30只97%Ⅰ組腹腔注射0.2mL/10g1×105CFU/mL30只27%Ⅱ組腹腔注射0.2mL/10g2×105CFU/mL30只36%Ⅲ組腹腔注射0.2mL/10g3×105CFU/mL30只47%Ⅳ組腹腔注射0.2mL/10g1×106CFU/mL30只57%Ⅴ組腹腔注射0.2mL/10g2×106CFU/mL30只65%Ⅵ組腹腔注射0.2mL/10g3×106CFU/mL30只73%Ⅶ組腹腔注射0.2mL/10g1×107CFU/mL30只82%Ⅷ組腹腔注射0.2mL/10g2×107CFU/mL30只85%Ⅸ組腹腔注射0.2mL/10g3×107CFU/mL30只88%

2.2.2 給藥后雛雞臟器病理變化 預防治療組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞各臟器未見明顯病理變化；給藥治療第2天時，各試驗組雛雞心包內(nèi)可見有少量纖維素樣滲出物，部分雛雞可見心包外增厚，肝內(nèi)有少量淤血，脾臟腫大，盲腸膨脹，內(nèi)有水樣白色糞便；給藥治療第3天時，市售恩諾沙星注射液治療對照組部分雛雞可見盲腸膨脹，大量水樣白色糞便；低劑量組(給藥劑量0.875 mg/kg)雛雞心包內(nèi)纖維素樣滲出物增多，肝內(nèi)淤血，脾臟腫大，盲腸膨脹，水樣白色糞便增多；中劑量組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)部分雛雞可見盲腸膨脹，少量水樣白色糞便；高劑量組(給藥劑量3.5 mg/kg)雛雞肝臟質(zhì)地變硬，盲腸內(nèi)可見水樣白色糞便；結(jié)束給藥后第7天時，市售恩諾沙星注射液治療對照組部分雛雞可見盲腸膨脹嚴重，水樣白色糞便減少；低劑量組(給藥劑量0.875 mg/kg)雛雞盲腸膨脹嚴重，水樣白色糞便增多，中劑量組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)僅部分雛雞可見排少量水樣白色糞便，高劑量組(給藥劑量3.5 mg/kg)雛雞肝臟質(zhì)地變硬；結(jié)束給藥后第14天時，市售恩諾沙星注射液治療對照組部分雛雞死亡，肝臟質(zhì)地變硬；低劑量組(給藥劑量0.875 mg/kg)雛雞全部死亡，中劑量組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞各臟器未見明顯病理變化，高劑量組(給藥劑量3.5 mg/kg)雛雞肝臟質(zhì)地變硬。

2.2.3 攻毒后病原菌分離鑒定 病原菌經(jīng)分離純化及鑒別培養(yǎng)基培養(yǎng)后，病原菌在麥康凱培養(yǎng)基上形成紅色的露珠狀菌落；在伊紅-美藍培養(yǎng)基上形成黑色、有金屬光澤的菌落；在三糖鐵瓊脂斜面上生長并產(chǎn)酸，瓊脂斜面部分變黃，穿刺培養(yǎng)后，于管底產(chǎn)酸產(chǎn)氣，培養(yǎng)基底層變黃且渾濁，不產(chǎn)生硫化氫。

2.2.4 病原菌生化鑒定 病原菌生化鑒定結(jié)果顯示，病原菌經(jīng)葡萄糖、乳糖、麥芽糖及甘露醇發(fā)酵管培養(yǎng)后均產(chǎn)酸產(chǎn)氣；吲哚試驗及MR試驗呈陽性；VP試驗、硫化氫試驗及枸櫞酸鹽試驗呈陰性；所分離病原菌經(jīng)鑒別培養(yǎng)培養(yǎng)及生化鑒定，符合大腸桿菌生理生化特性，確定所分離病原菌為大腸桿菌。

2.3 藥物預防及治療效果評價 試驗雛雞給予堿偏離型恩諾沙星注射液，預防組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞增重率變化最明顯(為102.45%)(表3)，堿偏離型恩諾沙星注射液預防組對雛雞大腸桿菌的有效率變化亦最明顯(為100%)；其次中劑量組(臨床推薦劑量1.75 mg/kg)雛雞增重率為93.34%，治愈率和有效率分別為70%和83%(表4)；而市售恩諾沙星注射液治療對照組(臨床推薦劑量4 mg/kg)雛雞增重率為79.24%，治愈率和有效率分別為55%和60%，因此，從治療效果上看，堿偏離型恩諾沙星注射液中劑量組的治療效果要優(yōu)于市售恩諾沙星注射液治療組。

3 討論與小結(jié)

恩諾沙星是治療大腸桿菌敏感藥物之一，引發(fā)禽類大腸桿菌病的主要血清型為O1、O2和O78等[10-11]。本實驗以血清型O78大腸桿菌作為受試菌株，建立雛雞大腸桿菌人工感染模型，用堿偏離型恩諾沙星注射液進行預防和治療試驗，并與市售恩諾沙星注射液的治療效果進行比較，通過增重率、治愈率和有效率等指標對試驗結(jié)果進行考核。試驗結(jié)果表明：與健康組的增重率相比，預防組和中劑量組差異不顯著(P>0.05)，低劑量組、高劑量組和市售恩諾沙星注射液對照組差異顯著(P<0.05)；在治愈率和有效率方面，預防組、中劑量與健康組相比差異不顯著(P>0.05)，低劑量組、高劑量組和市售恩諾沙星注射液對照組與健康組相比差異顯著(P<0.05)。給予人工感染大腸桿菌的雛雞3.5 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液時，藥物在雛雞體內(nèi)大量沉積，并產(chǎn)生毒性，損害了臟器的部分機能，致使雛雞免疫力下降，進而導致死亡率升高；給予0.875 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液時，大腸桿菌長期接觸低劑量堿偏離型恩諾沙星后，大腸桿菌發(fā)生適應性變化，大腸桿菌大量繁殖，進而損害了各主要臟器的功能，導致死亡率增加；給予4 mg/kg市售恩諾沙星注射液時，由于藥物本身強堿性，對雛雞內(nèi)臟器官的刺激性比較大且不利于吸收，使藥物對病雞的有效率和治愈率降低；而給予雛雞1.75 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液時，具有顯著的預防和治療效果，表明1.75 mg/kg注射劑能有效的防治雞大腸桿菌病。據(jù)劉小艷等報道[7]，用100 mg/L的恩諾沙星混懸液通過混飲治療人工感染的雞大腸桿菌病，其有效率高達96.7%，而通過恩諾沙星溶液混飲用于治療人工感染的雞大腸桿菌病的有效率僅為73.3%，說明恩諾沙星發(fā)揮作用與其劑型有關(guān)。江俊[8]等報道使用10%的恩諾沙星注射液用于臨床型雞大腸桿菌病的治愈率和有效率高達90.0%和96.7%，進一步表明劑型對恩諾沙星作用的影響。同時，唐一鳴[12]等也有報道乳酸恩諾沙星可溶性粉對雞大腸桿菌病的保護率可高達100%。由此可見，恩諾沙星對雞大腸桿菌病具有良好的防治效果，對于養(yǎng)雞業(yè)的影響意義深遠。

表3 給藥前后體重對比試驗結(jié)果Tab 3 Weight comparative test result before and after administration

*表示與健康對照組比較差異不顯著(P>0.05)

表4 給藥治療后效果對比試驗結(jié)果Tab 4 Treatment comparative test result after administration

*表示與健康對照組比較差異顯著(P<0.05)

本試驗利用建立的雛雞大腸桿菌人工感染模型，評價堿偏離型恩諾沙星注射液對人工感染雛雞大腸桿菌的治療作用試驗，試驗結(jié)果顯示：給予1.75 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液進行預防給藥后，堿偏離型恩諾沙星注射液預防組對雛雞的有效率為100%，雛雞的增重率為102.45%，給予1.75 mg/kg堿偏離型恩諾沙星注射液進行治療給藥后，雛雞增重率為93.34%，治愈率和有效率分別為70%和83%，給予4 mg/kg市售恩諾沙星注射液進行治療給藥后，雛雞增重率為79.24%，治愈率和有效率分別為55%和60%，由此可見，堿偏離型恩諾沙星注射液對人工感染的雛雞大腸桿菌病有良好的預防和治療效果。

4 展 望

作為氟喹諾酮類藥物，恩諾沙星抗菌的作用機理是通過抑制細菌的DNA 螺旋酶作用，阻礙該酶在DNA雙鏈上引入切口和連接功能，使DNA不能繼續(xù)復制，從而從深處破壞細菌核的增殖與代謝，致使細菌迅速死亡，且其效果穩(wěn)定，不易產(chǎn)生殘留[13]。本試驗中堿偏離型恩諾沙星注射液為弱堿性，刺激性較小，容易吸收，作用迅速，生物利用度較高，克服了傳統(tǒng)強堿性恩諾沙星注射液(pH值常大于10.0)刺激性大、作用速度慢的缺點，并可與多種酸性藥物配伍，擴大了其聯(lián)合用藥可選擇的范圍，發(fā)揮藥物間協(xié)同作用，不但能極大的減少用藥量，解決殘留問題，而且能迅速地控制病情，在一定程度上緩解耐藥菌株的泛濫的問題。因此，堿偏離型恩諾沙星注射液在治療細菌引起的動物疾病方面具有廣闊的市場前景。

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(編輯：侯向輝)

The Clinical Application Study on Alkali Deviation Type Enrofloxacin Injection

LIU Ding-kuo1,2,3, LIU Shu-ming4, WANG Li-hong2,3, ZHAO Jing-jing2,3, ZHANG Jun-xia3, LIU Fang2,3*

(1.CollegeofVeterinaryMedicineatCAU,Beijing100094,China; 2.EnterpriseKeyLaboratoryofFeedMicrobialPreparation,Tianjin300383,China; 3.S&EAnimalPharmaceutical(Tianjin)Co,Ltd,Tianjin300383,China;4.CollegeofAnimalScienceandTechnology,JilinAgriculturalUniversity,Changchun130118,China)

LIUFang,E-mail:liuf1201@163.com

To study the therapeutic effect of alkali deviation type enrofloxacin in chicken which were infected artificially with the O78E.coli(Escherichiacoli), 8-day-old chicken were choosed to take intraperitoneal injection of a certain dose of O78E.colibacterial suspension to establishE.coliinfection model. And then chicken were treated with various doses of alkali deviation type enrofl-oxacin injection. The result showed that the weight gain rate improved significantly with alkali deviation type enrofloxacin injection (1.75 mg/kg) treated for prevention. The weight gain rate and the effective rate was respectively 102.45% and 100% . While the weight gain rate, the effective rate and the cure rate was respectively 58.34%, 70% and 83% with alkali deviation type enrofloxacin injection (1.75 mg/kg) treated for therapy. The experiment showed that the alkali deviation type enrofloxacin injection has obvious therapeutical effect on colibacillosis infected artificially with O78E.coli, which provided theoretical support in clinical usage.

alkali deviation typeenrofloxacin injection; colibacillosis;prevention and treatment test

國家農(nóng)業(yè)科技成果轉(zhuǎn)化資金項目(2013GB2A100020) 作者簡介： 劉鼎闊，畜牧獸醫(yī)工程師，在讀博士，從事飼用微生物及中藥研發(fā)工作。

劉芳。E-mail: liuf1201@163.com

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.6.07

2017-01-06

A

1002-1280 (2017) 06-0049-07

S859.796