周志向，陳 圓，周家春，黃 田（.海南省第二人民醫(yī)院內(nèi)科，海南五指山 5799；.海南省第二人民醫(yī)院外科，海南五指山 5799）

西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床觀察

周志向1＊，陳 圓1，周家春1，黃 田2（1.海南省第二人民醫(yī)院內(nèi)科，海南五指山 572299；2.海南省第二人民醫(yī)院外科，海南五指山 572299）

目的：探討西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（PAD）的臨床療效及安全性。方法：選擇我院2015年1月－2016年1月收治的PAD患者68例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各34例。對(duì)照組患者給予基礎(chǔ)治療，并予前列地爾注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西洛他唑片100 mg，po，bid。兩組患者均治療30 d。觀察兩組患者臨床療效，檢測(cè)治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)（血細(xì)胞比容、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)和血漿黏度）、炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-Aoc）和丙二醛（MDA）]、動(dòng)脈硬化指標(biāo)[踝肱指數(shù)（ABI）、趾臂指數(shù)（TBI）和足背動(dòng)脈血流量]，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率（91.18%）明顯高于對(duì)照組（79.41%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)和動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血細(xì)胞比容、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、血漿黏度、TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP和MDA水平均明顯降低，GSH-Px、SOD、T-Aoc、ABI、TBI和足背動(dòng)脈血流量水平均明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（14.71%）與對(duì)照組（11.76%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD療效確切，可有效改善患者血液流變學(xué)、炎癥因子、氧化應(yīng)激及動(dòng)脈硬化指標(biāo)，且安全性較高。

西洛他唑；前列地爾；下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；血液流變學(xué)；炎癥因子；氧化應(yīng)激；動(dòng)脈硬化

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（PAD）是由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成而引起下肢動(dòng)脈狹窄、閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致肢體慢性缺血，出現(xiàn)間歇性跛行、麻木和疼痛等癥狀，嚴(yán)重的時(shí)候還可形成壞疽和潰瘍，最終導(dǎo)致截肢[1]。相關(guān)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，PAD的發(fā)病率約為4%，且隨年齡增長呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，65歲以上人群的發(fā)病率達(dá)10%，75歲以上人群則高達(dá)20%[2]。目前，PAD的臨床治療主要為延緩疾病進(jìn)展和改善下肢缺血癥狀，主要的治療藥物為抗凝和溶栓藥物[3]。西洛他唑具有抗血小板聚集和血管擴(kuò)張等作用，臨床主要用于治療由動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等導(dǎo)致的慢性動(dòng)脈閉塞癥[4]。前列地爾能夠有效抑制血小板聚集，對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化、心肌梗死和血栓性脈管炎等疾病均具有較好的治療作用[5-6]。但是，西洛他唑聯(lián)用前列地爾治療PAD的研究并不多見，該方案對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、炎癥指標(biāo)的影響更鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究探討了西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥治療指南》中PAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）年齡為40～70歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心臟病、精神病、肝腎損傷和晚期癌癥患者；（2）合并急性動(dòng)脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎、嚴(yán)重感染和抗凝溶栓禁忌證的患者；（3）對(duì)本研究使用藥物過敏者。

1.2 研究對(duì)象

選擇我院2015年1月－2016年1月收治的PAD患者68例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各34例。其中，對(duì)照組患者男性23例、女性11例；平均年齡（55.0±3.8）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（21.4± 1.9）kg/m2；下肢病變部位為單側(cè)13例、雙側(cè)21例；Fortain分期為Ⅰ期9例、Ⅱ期16例、Ⅲ期9例。觀察組患者男性22例、女性12例；平均年齡（55.5±4.1）歲；平均BMI（21.0±1.7）kg/m2；下肢病變部位為單側(cè)14例、雙側(cè)20例；Fortain分期為Ⅰ期10例、Ⅱ期15例、Ⅲ期9例。兩組患者的性別、年齡、BMI、下肢病變部位和Fortain分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予控制血糖、血壓和降脂等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10980023，規(guī)格：1 mL∶5 μg）2 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西洛他唑片（浙江大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10960014，規(guī)格：50 mg）100 mg，po，bid。兩組患者均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者臨床療效。根據(jù)《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，按疼痛感、下肢冷感、下肢麻感和間歇性跛行4項(xiàng)對(duì)患者治療前后的療效進(jìn)行評(píng)分。療效評(píng)分降低≥80%為顯效，降低50%～＜80%為有效，降低＜50%為無效?？傆行В斤@效+有效。（2）檢測(cè)兩組患者治療前后血細(xì)胞比容、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)和血漿黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)水平。采用MVIS-90型全自動(dòng)血流變分析儀（深圳博士醫(yī)療設(shè)備公司）進(jìn)行操作。（3）檢測(cè)兩組患者治療前后炎癥因子水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和IL-8水平，采用超敏乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒均購自美國Sigma公司，嚴(yán)格按照其說明書方法操作。（4）檢測(cè)兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平。采用ELISA法檢測(cè)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-Aoc）和丙二醛（MDA）水平，試劑盒均購自美國Sigma公司，嚴(yán)格按照其說明書方法操作。（5）檢測(cè)兩組患者治療前后動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平。采用血管超聲和動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀測(cè)量踝肱指數(shù)（ABI）、趾臂指數(shù)（TBI）和足背動(dòng)脈血流量。（6）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率（91.18%）明顯高于對(duì)照組（79.41%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n＝34，例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies of patients between 2 groups[n＝34，case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血細(xì)胞比容、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)和血漿黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述血液流變學(xué)指標(biāo)水平均明顯降低，且觀察組指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 2 Comparison of hemorheology indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 2 Comparison of hemorheology indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

血漿黏度，mPa·s 1.58±0.12 0.91±0.08＊#1.62±0.14 1.18±0.11＊組別觀察組對(duì)照組時(shí)期治療前治療后治療前治療后血細(xì)胞比容，% 0.62±0.04 0.37±0.02＊#0.61±0.04 0.45±0.03＊全血高切黏度，mPa·s 5.34±0.73 2.82±0.32＊#5.32±0.76 4.03±0.45＊紅細(xì)胞聚集指數(shù)7.13±1.02 4.88±0.71＊#7.17±1.03 5.56±0.76＊紅細(xì)胞變形指數(shù)0.83±0.11 0.46±0.06＊#0.85±0.12 0.57±0.07＊

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP等炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述炎癥因子水平均明顯降低，且觀察組指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者GSH-Px、SOD、T-Aoc和MDA等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者GSH-Px、SOD和T-Aoc水平均明顯升高，MDA水平明顯降低，且觀察組患者上述指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 兩組患者治療前后動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s，n＝34）Tab 3 Comparison of inflammatory factors levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s，n＝34）Tab 3 Comparison of inflammatory factors levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

hs-CRP，ng/mL 97.22±15.10 51.33±8.40＊#99.13±15.20 70.21±10.10＊組別觀察組對(duì)照組時(shí)期治療前治療后治療前治療后TNF-α，pg/mL 1.92±0.32 0.75±0.21＊#1.91±0.34 1.12±0.33＊IL-6，ng/mL 52.23±10.10 29.12±7.30＊#53.53±10.20 37.33±8.12＊IL-8，ng/mL 50.41±10.50 23.20±6.20＊#48.81±10.50 36.62±8.20＊

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 4 Comparison of oxidation stress indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 4 Comparison of oxidation stress indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

MDA，nmol/mg 3.72±0.35 1.61±0.14＊#3.82±0.33 1.94±0.22＊組別觀察組對(duì)照組時(shí)期治療前治療后治療前治療后GSH-Px，U/mg 88.91±9.21 189.42±18.30＊#89.51±9.90 163.22±15.60＊SOD，U/mg 30.21±3.40 93.31±8.30＊#31.40±3.51 72.11±6.90＊T-Aoc，U/mg 3.71±0.32 6.64±0.53＊#3.82±0.31 4.96±0.23＊

治療前，兩組患者ABI、TBI和足背動(dòng)脈血流量等動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平均明顯升高，且觀察組患者明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 5 Comparison of arteriosclerosis indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表5 兩組患者治療前后動(dòng)脈硬化指標(biāo)水平比較（s，n＝34）Tab 5 Comparison of arteriosclerosis indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

足背動(dòng)脈血流量，m/（s·cm2）0.51±0.12 1.04±0.23＊#0.52±0.13 0.86±0.18＊組別觀察組對(duì)照組時(shí)期治療前治療后治療前治療后ABI 0.79±0.21 1.34±0.34＊#0.77±0.20 1.13±0.30＊TBI 0.32±0.09 0.73±0.23＊#0.31±0.10 0.52±0.19＊

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)均為惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈和頭痛等，均未進(jìn)行特殊處理，后自行緩解。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（14.71%，5/34）與對(duì)照組（11.76%，4/34）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PAD是一種較常見的四肢血管疾病，臨床進(jìn)展迅速，可造成肢體遠(yuǎn)端缺血性潰瘍或壞死、重度缺血性靜息痛和間歇性踱行等[9-10]。西洛他唑可抑制血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶和血小板活性，提高平滑肌和血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，發(fā)揮抗血小板及血管擴(kuò)張等作用[11]。前列地爾具有抑制血栓素A2生成、抑制動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成、抗血小板聚集和抑制免疫復(fù)合物形成等作用，并可有效擴(kuò)張外周和冠脈血管[12]。本研究采用西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD，其治療總有效率明顯高于單用前列地爾的患者，提示加用西洛他唑可一定程度提高對(duì)PAD的療效。

近年來，多項(xiàng)基因調(diào)控與信號(hào)傳導(dǎo)水平的研究表明，氧化應(yīng)激紊亂與炎癥是PAD等動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化由脂肪條紋形成階段發(fā)展至血栓形成和斑塊破裂階段的重要因素[13-14]。氧化應(yīng)激紊亂可促進(jìn)機(jī)體血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)由其修飾的低密度脂蛋白可大量氧化為氧化型低密度脂蛋白，不僅促進(jìn)血管內(nèi)皮的損傷，還誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量炎癥因子[15-16]。炎癥因子含量的異常則可放大并加重動(dòng)脈局部炎癥過程，并在斑塊水平上直接介導(dǎo)血管組織的損傷[17]。同時(shí)，機(jī)體大量自由基的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激信號(hào)的激活，在引起血管損傷的同時(shí)，還可造成低密度脂蛋白積聚于動(dòng)脈內(nèi)膜，最終導(dǎo)致血液流變學(xué)指標(biāo)異常[18]。可見，檢測(cè)PAD患者血液流變學(xué)指標(biāo)、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)評(píng)價(jià)其疾病進(jìn)展與療效具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，兩組患者上述指標(biāo)以及ABI、TBI和足背動(dòng)脈血流量等動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平在治療后均出現(xiàn)明顯改善，且觀察組患者改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示西洛他唑的聯(lián)用不僅可有效促進(jìn)患者血液循環(huán)，還可更有效緩解患者炎癥和氧化應(yīng)激紊亂。分析其主要機(jī)制可能為西洛他唑通過增加血管平滑肌細(xì)胞和血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量來抑制血小板活性，從而在擴(kuò)張外周血管的同時(shí)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖[19]；此外，西洛他唑還可降低TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥因子表達(dá)，在抑制血栓形成的同時(shí)改善機(jī)體炎癥情況[20]。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD療效確切，可有效改善患者血液流變學(xué)、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)及動(dòng)脈硬化指標(biāo)，且安全性較高。然而本研究樣本量較小，且未對(duì)患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，故結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Cilostazol Combined with Alprostadil in the Treatment of Peripheral Arterial Disease

ZHOU Zhixiang1，CHEN Yuan1，ZHOU Jiachun1，HUANG Tian2（1.Dept.of Internal Medicine，Hainan Second People’s Hospital，Hainan Wuzhishan 572299，China；2.Dept.of Surgery，Hainan Second People’s Hospital，Hainan Wuzhishan 572299，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of cilostazol combined with alprostadil in the treatment of peripheral arterial disease（PAD）.METHODS：A total of 68 PAD patients in our hospital from Jan.2015 to Jan.2016 were divided into observation group（34 cases）and control group（34 cases）according to random number table.Control group was given basical treatment，and Alprostadil injection 2 mL+0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt，qd.Observation group was additionally given Cilostazol tablets 100 mg，po，bid，on the basis of control group.Both groups were treated for 30 days.Clinical efficacies of 2 groups were observed.The hemorheology indexes（hematocrit，whole blood high-shearing viscosity，erythrocyte aggre-gation index，erythrocyte deformation index，plasma viscosity），inflammatory factor indexes（TNF-α，IL-6，IL-8,hs-CRP），oxidation stress indexes（GSH-Px，SOD，T-Aoc，MDA），arteriosclerosis indexes（ABI，TBI，dorsalis pedis artery blood flow）were determined before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of observation group（91.18%）was significantly higher than that of control group（79.41%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in hemorheology indexes，inflammatory factors indexes，oxidant stress indexes or arteriosclerosis indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，hematocrit，whole blood high-shearing viscosity，erythrocyte aggregation index，erythrocyte deformation index，plasma viscosity，the levels of TNF-α，IL-6，IL-8，hs-CRP and MDA in 2 groups were decreased significantly；while the levels of GSH-Px，SOD，T-Aoc，ABI，TBI and dorsalis pedis artery blood flow were increased significantly；the improvement of above indexes in observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（14.71%）and control group（11.76%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For PAD，cilostazol combined with alprostadil can effectively improve hemorheology indexes，inflammatory factor indexes，oxidation stress indexes and arteriosclerosis indexes with good safety.

Cilostazol；Alprostadil；Peripheral arterial disease；Hemorheologys；Inflammatory factor；Oxidation stress；Arteriosclerosis

R972+.6；R543.3

A

1001-0408（2017）17-2402-04

2016-08-22

2016-12-06）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：內(nèi)科疾病的診治。電話：0898-31870036。E-mail：1511087481@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.27