位 庚 李紅蓉 常麗萍 李 創(chuàng)

(石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及中藥保護(hù)作用

位 庚 李紅蓉 常麗萍1李 創(chuàng)

(石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

血管內(nèi)皮細(xì)胞；血管緊張素Ⅱ；分泌功能；細(xì)胞凋亡

血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)又稱(chēng)為內(nèi)皮細(xì)胞，是介于血流和血管壁之間的一層扁平單核細(xì)胞。VEC受損在動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死、急性心梗無(wú)再流、各種腦血管疾病、腎血管疾病等發(fā)病和病理過(guò)程中都起著非常重要的作用。血管緊張素(Ang)Ⅱ是腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中尤為重要的血管活性物質(zhì)，是多種心血管疾病的重要促進(jìn)因素。它具有收縮血管的功能，主要由VEC及血管平滑肌細(xì)胞分泌，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致VEC的結(jié)構(gòu)和功能損傷，對(duì)VEC的超微結(jié)構(gòu)、屏障功能及分泌功能產(chǎn)生重大不良影響，還可以引起細(xì)胞衰老和誘導(dǎo)其凋亡。本文綜述AngⅡ?qū)EC損傷及中藥的保護(hù)作用。

1 AngⅡ?qū)EC超微結(jié)構(gòu)的影響

線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)中研究較多的兩大細(xì)胞器，它們存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)。研究表明〔1〕，用AngⅡ干預(yù)人臍靜脈VEC(HUVECs)24 h后，透射電鏡觀(guān)察線(xiàn)粒體出現(xiàn)腫脹，形態(tài)由正常的棒狀變?yōu)閳A形或橢圓形，線(xiàn)粒體的嵴被破壞，變得模糊甚至消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的池出現(xiàn)了擴(kuò)張；杞菊地黃丸含藥血清干預(yù)組，線(xiàn)粒體的腫脹和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池?cái)U(kuò)張明顯減輕，說(shuō)明中成藥杞菊地黃丸對(duì)VEC的超微結(jié)構(gòu)有保護(hù)作用。

2 AngⅡ?qū)EC緊密連接蛋白表達(dá)的影響

緊密連接存在于VEC及各類(lèi)上皮細(xì)胞之間，常圍繞上皮細(xì)胞或VEC的頂端呈連續(xù)帶狀分布，封閉了相鄰細(xì)胞間的空隙，形成天然屏障。起著維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、選擇性通透和維持細(xì)胞極性及參與細(xì)胞增殖的作用。AngⅡ可抑制VEC鈣黏蛋白(VE)、咬合蛋白、閉合蛋白及β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，這些緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)可以使VEC之間緊密連接減少，通透性增加，使VEC功能受損，進(jìn)而可能導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生，而中藥通心絡(luò)能夠逆轉(zhuǎn)這些緊密連接蛋白的表達(dá)下調(diào)，減輕AngⅡ?qū)EC屏障功能的影響〔2〕。

3 AngⅡ?qū)EC生成血管活性物質(zhì)的影響

VEC襯于血管的內(nèi)表面，能合成和釋放多種血管活性物質(zhì)，來(lái)調(diào)節(jié)局部血管的舒縮。舒血管物質(zhì)主要包括一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)，縮血管物質(zhì)目前研究最多的是內(nèi)皮素(ET)。生理狀態(tài)下，VEC分泌的舒血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)在局部維持一定的濃度比，互相制約，保持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)VEC受到損傷時(shí)，其分泌的舒血管因子就會(huì)減少，可誘發(fā)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。

3.2 AngⅡ?qū)EC產(chǎn)生ET-1的影響 ET-1是由21個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，主要由VEC合成和釋放，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用〔6〕。AngⅡ可誘導(dǎo)HUVECs生成ET-1明顯增加〔7〕，ET-1參與了血管損傷的發(fā)病機(jī)制，ET-1可促進(jìn)細(xì)胞增殖和肥大，參與心血管細(xì)胞損傷的多種病理過(guò)程，還可以刺激炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6的釋放和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB表達(dá)的上調(diào)〔8，9〕。茶多酚〔10，11〕對(duì)AngⅡ所致VEC分泌ET-1具有抑制作用，中藥復(fù)方活心湯〔12〕含藥兔血清也可抑制AngⅡ?qū)е碌腣EC損傷，減少ET-1 mRNA的表達(dá)。

4 AngⅡ?qū)EC釋放炎性因子的影響

一些中藥復(fù)方對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)損傷的VEC有明顯的保護(hù)作用，如血脂康可以降低VEC E-選擇素的表達(dá)，減少單核細(xì)胞與VEC的黏附率〔19〕；天麻鉤藤飲含藥血清、潛陽(yáng)育陰顆?？梢种艫ngⅡ誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6的釋放〔20，21〕。

5 AngⅡ可引起VEC的衰老

衰老是生物隨著時(shí)間的推移自發(fā)的必然過(guò)程，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)和功能衰退，適應(yīng)性和抵抗力減退。研究證實(shí)，與年齡相關(guān)的許多心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展都與VEC的衰老有關(guān)系，VEC的衰老是人類(lèi)衰老和多種疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。AngⅡ可以致體外培養(yǎng)的HUVECs衰老、發(fā)生凋亡，其衰老的發(fā)生機(jī)制可能與蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax mRNA及蛋白表達(dá)的失衡有關(guān)〔22，23〕。靈芝多糖是靈芝中一類(lèi)主要活性成分，它可以通過(guò)糾正由AngⅡ致VEC衰老的eNOS/NO體系失衡，維持VEC功能正常而抑制衰老〔24〕。

6 AngⅡ?qū)EC凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由多種基因控制的自主有序的死亡，也就是程序性死亡。在VEC，AngⅡ可通過(guò)與其受體AT1和AT2結(jié)合而誘導(dǎo)VEC凋亡〔25〕。在細(xì)胞發(fā)生凋亡的過(guò)程中，可涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中主要有自殺相關(guān)因子及其配體(Fas/Fasl)死亡受體轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔26〕、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔27〕；酪氨酸蛋白激酶(PTK)/絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP)-1信號(hào)系統(tǒng)、神經(jīng)酞胺信號(hào)系統(tǒng)〔28〕和蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)〔29〕等。

在AngⅡ誘導(dǎo)VEC凋亡中，氧化和線(xiàn)粒體損傷也發(fā)揮著重要作用。AngⅡ可以激活細(xì)胞膜表面的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶及還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，促進(jìn)活性氧簇(ROS)生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起細(xì)胞凋亡〔30〕。線(xiàn)粒體是對(duì)細(xì)胞內(nèi)外損傷最為敏感的細(xì)胞器之一，當(dāng)損傷發(fā)生時(shí)，線(xiàn)粒體膜通透性增加，并由此引起線(xiàn)粒體膜電位(MMP)的下降、細(xì)胞色素(Cyt)-C釋放增多、線(xiàn)粒體腫大和調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)而啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)等變化，最終導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。

中藥可通過(guò)不同途徑抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VEC凋亡，如潛陽(yáng)育陰顆粒〔31〕、黃芪與當(dāng)歸不同配比水提液〔32〕和甘肅黃芪黃酮化合物〔33〕等可通過(guò)下調(diào)促凋亡因子抑制VEC的凋亡；綠茶多酚(GTP)和黑茶多酚(BTP)可以通過(guò)下調(diào)NADPH氧化酶亞基p22phox和p67phox的表達(dá)，來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)的ROS生成，降低了AngⅡ誘導(dǎo)的VEC通透性〔34〕。前荷葉堿〔35〕通過(guò)增加NO生成而抑制AngⅡ誘導(dǎo)的HUVECs凋亡；羥基紅花黃色素A可以抑制ROS生成保護(hù)細(xì)胞線(xiàn)粒體從而抑制VEC凋亡〔36〕。

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〔2016-01-15修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(No.2012CB518606)；石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.161462343)

位 庚(1980-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及心血管疾病研究。

R285

A

1005-9202(2017)13-3353-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.107

1 河北以嶺醫(yī)藥研究院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室