安文靜 馮喜英 久 太 戈 銳

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西寧 青海 810000)

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶T1位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的Meta分析

安文靜 馮喜英 久 太 戈 銳1

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西寧 青海 810000)

目的 用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)T1位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的相關(guān)性。方法 計(jì)算機(jī)檢索EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集GSTT1位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的病例對(duì)照試驗(yàn)。以病例組和對(duì)照組GSTT1基因位點(diǎn)基因型分布的比值比(OR)為療效測(cè)量指標(biāo)，采用STATA10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 最終納入19篇病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，病例組共納入肺癌患者2 356例，對(duì)照組共納入健康志愿者3 260例。Meta分析結(jié)果顯示：CSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.27,95%CI(1.06～1.52)〕。結(jié)論 GSTT1基因缺失型可能增加了中國(guó)人群患肺癌的易感性。

肺癌；谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 T1；基因多態(tài)性；Meta分析

根據(jù)公布的全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告，肺癌發(fā)病率和死亡率居各種惡性腫瘤首位〔1〕。在過(guò)去的30年里肺癌的發(fā)病率增加了近4倍，據(jù)WHO預(yù)測(cè)到2025年中國(guó)每年的肺癌發(fā)病人數(shù)將高達(dá)100萬(wàn)〔1〕。肺癌的發(fā)病原因尚未完全闡明，目前認(rèn)為吸煙是導(dǎo)致肺癌最主要的致病因素，但是并不是所有的肺癌患者都吸煙，提示遺傳變異也參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。目前較為普遍的觀點(diǎn)是肺癌的發(fā)生發(fā)展是環(huán)境和基因交互作用的結(jié)果。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)T1是一個(gè)Ⅱ相代謝酶，它能夠結(jié)合各種親電子的化合物，可以水解、滅活化學(xué)致癌物代謝中的親電子疏水化合物，使致癌物失活并排出體外，從而起到解毒作用，還能使活化的癌基因滅活〔2〕。許多研究都提示GSTT1 基因多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔3～21〕，但各研究結(jié)果并不一致，本研究對(duì)中國(guó)人群GSTT1基因多態(tài)性與肺癌易感性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索截止日期2014年10月，追查已納入的參考文獻(xiàn)。全面檢索中國(guó)人群GSTT1基因位點(diǎn)的多態(tài)性與肺癌易感性的病例對(duì)照研究。英文檢索詞為GSTT1，Glutathione-S-transferases和lung cancer，中文檢索詞為谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶T1、CSTT1和肺癌。共獲得文獻(xiàn)686篇，納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)625篇，剩余61篇文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)一步確定，最終19篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)〔3～21〕，納入研究均為病例對(duì)照試驗(yàn)，見(jiàn)表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為肺癌的患者；②納入有關(guān)GSTT1基因位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性的病例對(duì)照研究；③報(bào)道了基因型與肺癌風(fēng)險(xiǎn)比的OR值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

表1 納入研究的基本特征

1.3 資料提取方法 由兩位研究者對(duì)初檢文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)的研究通過(guò)閱讀全文來(lái)確定，資料提取完畢后兩位研究者再交叉核對(duì)，對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn)，通過(guò)小組討論解決分歧。提前設(shè)計(jì)資料提取表格，由兩位研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的資料獨(dú)立提取資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA10.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，采用漏斗圖定性評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚，Egger圖定量評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

19篇〔3～21〕文獻(xiàn)報(bào)道了GSTT1基因位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的OR值及95%CI，其中病例組共納入2 356例肺癌患者，對(duì)照組共納入3 260例健康志愿者。Meta分析結(jié)果顯示：GSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其合并OR值及其95%CI分別為1.27和(1.06～1.52)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=59.5%,P=0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖1。為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型再次分析，Meta分析結(jié)果表明GSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其合并OR值及其95%CI分別為1.27和(1.14～1.42)，見(jiàn)圖2，提示CSTT1基因位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性相關(guān)。漏斗圖結(jié)果提示兩側(cè)不對(duì)稱，定性評(píng)價(jià)提示存在發(fā)表偏倚的可能，見(jiàn)圖3，采用Egger圖檢驗(yàn)P=0.964，定量評(píng)價(jià)結(jié)果提示發(fā)表性偏倚的可能性小，見(jiàn)圖4。

圖1 GSTT1多態(tài)性與肺癌易感性的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

圖2 GSTT1多態(tài)性與肺癌易感性的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

圖3 Begg漏斗圖

圖4 Egger漏斗圖

3 討 論

本研究只納入GSTT1基因位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示GSTT1基因的缺失型與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=1.27,95%CI:1.06～1.52)。本研究樣本量較大，納入研究間同質(zhì)性較好，因此本研究結(jié)論可信度高。GSTT1基因位于染色體22q11.2，編碼谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶同工酶亞型，有研究表明谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)可通過(guò)催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的起始步驟，使毒性物質(zhì)、致癌物質(zhì)及其中間代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒性、高水溶性的代謝產(chǎn)物，促進(jìn)其排出體外減少對(duì)機(jī)體的影響〔22〕。GSTT1基因多態(tài)性表現(xiàn)為基因功能型和基因缺陷型，GSTT1基因缺失型即意味著GSTT1代謝酶不表達(dá)，這將不能有效滅活致癌物質(zhì)，從而導(dǎo)致肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究表明GSTT1 缺失型在不同種族中的分布頻率差別較大，亞洲人群約為44.4%～ 64.4%,歐洲人群約為10%～65%，提示GSTT1 在不同人群中對(duì)毒物的解毒能力不同,這可能是不同種族的人群處于相同的生活環(huán)境而腫瘤易感性存在差異的原因之一〔23〕。

肺癌的發(fā)生是一個(gè)多因素多步驟參與的復(fù)雜過(guò)程，環(huán)境和遺傳因素共同作用于個(gè)體從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)吸煙是導(dǎo)致肺癌的主要原因之一，國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究提示吸煙和GSTT1 缺陷型對(duì)肺癌無(wú)顯著交互作用，但可增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，GSTT1基因缺陷的差異導(dǎo)致機(jī)體解毒能力的差別，這就可以解釋同為吸煙的人群只有部分人群患病的原因之一〔16〕。由此可見(jiàn)，基因缺陷和吸煙均為患肺癌的危險(xiǎn)因素，吸煙與基因多態(tài)性在肺癌的發(fā)生過(guò)程中有協(xié)同作用。肺癌的高危因素包括：吸煙、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、病原微生物感染以及遺傳易感性等。限于原始研究資料有限，無(wú)法采用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)吸煙等環(huán)境因素與GSTT1 缺陷型的協(xié)同作用，這在一定程度上會(huì)影響本研究結(jié)論的內(nèi)在真實(shí)性。綜上所述，GSTT1基因缺失型增加了中國(guó)人群肺癌的發(fā)病率。

1 Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011;61(2):69-90.

2 Di Pietro G,Magno LA,Rios-Santos F.Glutathione S-transferases:an overview in cancer research〔J〕.Exp Opin Drug Metab Toxicol,2010;6(2):153-70.

3 藍(lán) 青,何興舟,田琳瑋,等.谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因GSTM_1及GSTT_1缺失與肺癌發(fā)病關(guān)系的研究〔J〕.衛(wèi)生研究,1999;28(1):11-3.

4 London SJ,Yuan JM,Chung FL,etal.Isothiocyanates,glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphisms and lung-cancer risk:a prospective study of men in Shanghai,China〔J〕.Lancet,2000;356(9231):724-9.

5 張吉?jiǎng)P,胡毅玲,胡巢鳳,等.GSTM1和GSTT1基因多態(tài)性與女性肺癌易感性的關(guān)系〔J〕.中國(guó)公共衛(wèi)生,2002;18(3):21-3.

6 Wang J,Deng Y,Cheng J,etal.GST genetic polymorphisms and lung adenocarcinoma susceptibility in a Chinese population〔J〕.Cancer Lett,2003;201(2):185-93.

7 Liang GY,Pu YP,Yin LH.Studies of the genes related to lung cancer susceptibility in Nanjing Han population,China.Yi Chuan〔J〕.Hereditas,2004;26(5):584-8.

8 Chan-Yeung M,Tan-Un KC,Ip MS,etal.Lung cancer susceptibility and polymorphisms of glutathione-S-transferase genes in Hong Kong〔J〕.Lung Cancer,2004;45(2):155-60.

9 Lan Q,He X.Molecular epidemiological studies on the relationship between indoor coal burning and lung cancer in Xuan Wei,China〔J〕.Toxicology,2004;198(1-3):301-5.

10 曹燕飛,陳漢春,劉新發(fā),等.中國(guó)湖南人群GSTM1和GSTT1基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究〔J〕.生命科學(xué)研究,2004;8(2):126-32.

11 袁天柱，周清華，朱 文，等.GSTT1基因多態(tài)性與中國(guó)四川漢族人群肺癌遺傳易感性關(guān)系的研究〔J〕.中國(guó)肺癌雜志,2005;8(2):107-11.

12 Chen HC,Cao YF,Hu WX,etal.Genetic polymorphisms of phase Ⅱ metabolic enzymes and lung cancer susceptibility in a population of Central South China〔J〕.Dis Markers,2006;22(3):141-52.

13 姚 武,王 娜,吳擁軍,等.GSTM1、GSTT1基因缺失與肺癌易感性的關(guān)系〔J〕.中國(guó)公共衛(wèi)生，2006;22(9):1070-2.

14 何冬旭,鐔 穎.肺癌患者GSTT1多態(tài)性分布及其與15號(hào)染色體畸變的關(guān)系〔J〕.腫瘤防治研究,2006;33(5):308-10,383.

15 齊雪松,呂慧敏,夏 英,等.高氡地區(qū)人群GSTT1基因多態(tài)性與肺癌易感關(guān)系的初步研究〔J〕.中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué),2008;35(5):361-3,367.

16 樊 娟,甘浪舸,梁克誠(chéng),等.廣西壯族人群GSTM1和GSTT1基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究〔J〕.腫瘤學(xué)雜志,2010;16(12):922-5.

17 白圖雅,常福厚,王敏杰,等.GSTT1及CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系〔J〕.中國(guó)公共衛(wèi)生,2011;27(6):723-5.

18 劉京男,周彩存,樸紅梅,等.GSTT1基因型和吸煙狀況與肺癌易感性關(guān)系〔J〕.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2012;32(10):1194-7.

19 Wang N,Wu Y,Zhou X.Association between genetic polymorphism of metabolizing enzymes and DNA repairing enzymes and the susceptibility of lung cancer in Henan population〔J〕.J Hygigene Res,2012;41(2):251-6.

20 馬代遠(yuǎn),杜國(guó)波,譚榜憲,等.GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與四川北部地區(qū)肺癌易感性關(guān)系的研究〔J〕.腫瘤預(yù)防與治療,2013;(3):136-9.

21 張紅艷,吳緒偉,肖 誼.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1、T1基因多態(tài)性及氧化應(yīng)激與非小細(xì)胞肺癌易感性〔J〕.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014;43(5):432-6.

22 Zhang AP,Liu BH,Wang L,etal.Glutathione S-transferase gene polymorphisms and risk of gastric cancer in a Chinese population〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2011;12(12):3421-5.

23 Jing C,Huang ZJ,Duan YQ,etal.Glulathione-S-transferases gene polymorphism in prediction of gastric cancer risk by smoking and Helicobacter pylori infection status〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2012;13(7):3325-8.

〔2015-11-06修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

安文靜(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)13-3244-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.056

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科