王大芳 楊 瑞 王紅陽

(天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450)

腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清腦紅蛋白的變化及意義

王大芳 楊 瑞1王紅陽1

(天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450)

目的 通過對腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血清腦紅蛋白(NGB)水平的檢測分析，探討NGB在OSAHS合并腦梗死認(rèn)知障礙發(fā)生中的作用。方法 對經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)的79例腦梗死患者均進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)、簡易智能篩查(MMSE)、洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定成套測驗(yàn)(LOTCA)檢測，分為OSAHS合并腦梗死組(觀察組)49例和單純腦梗死組(對照組)30例。同時(shí)采集兩組患者靜脈血，以ELISA法測定所采集血清NGB濃度。結(jié)果 與對照組比較，觀察組患者M(jìn)MSE及LOTCA各項(xiàng)評分均降低，血清NGB水平升高(P<0.05)；觀察組內(nèi)中重度認(rèn)知障礙患者的LOTCA各項(xiàng)評分均低于輕度認(rèn)知障礙組，血清NGB水平則顯著升高(均P<0.05)；相關(guān)性分析顯示：觀察組NGB水平與MMSE、LOTCA評分中視運(yùn)動(dòng)組織、思維運(yùn)作及總分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.48、-0.55、-0.68、-0.79，均P<0.05)，與定向力、知覺的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；同時(shí)，觀察組MMSE評分與年齡、體重指數(shù)(BMI)、NGB、呼吸暫停低氧指數(shù)(AHI)、有慢性病呈負(fù)相關(guān)(r=-0.42、-0.59、-0.79、-0.78、-0.59，均P<0.05)，與受教育年限呈正相關(guān)(r=0.34，P<0.05)；與性別及梗死部位相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多元逐步回歸分析顯示：與認(rèn)知功能有關(guān)的影響因素依次是NGB、AHI、慢性病。結(jié)論 腦梗死合并OSAHS患者認(rèn)知功能受損與血漿NGB水平升高有關(guān)。

阻塞性睡眠呼吸暫停；腦梗死；認(rèn)知障礙；腦紅蛋白

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠加重腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙〔1〕，但其具體機(jī)制尚不清楚。腦紅蛋白(NGB)是一種攜氧珠蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)特異性地表達(dá)。在缺血/缺氧引起的腦損傷中，NGB能夠發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用〔2〕。目前國內(nèi)外關(guān)于NGB的病理生理作用主要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，在臨床研究尤其是腦梗死合并OSAHS患者中的研究鮮見報(bào)道。本文旨在分析腦梗死合并OSAHS患者中血清NGB與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月至2013年3月在天津市第五中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)CT或MRI證實(shí)為腦梗死，經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行睡眠監(jiān)測(PSG)確診的49例OSAHS患者為觀察組；選擇同期在院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)CT或MRI證實(shí)為腦梗死，同時(shí)PSG監(jiān)測呼吸暫停低氧指數(shù)(AH)I<5次/h的30例患者作為對照組。兩組患者經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，在性別、年齡、受教育年限、體重指數(shù)(BMI)、梗死部位及有高血壓或高脂血癥或糖尿病或冠心病等慢性病病史方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。均知情同意。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2010中國急性缺血性腦卒中診治指南中腦梗死的診斷依據(jù)〔3〕，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。OSAHS的診斷及嚴(yán)重程度分類標(biāo)準(zhǔn)：參照2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAHS診治指南(草案)〔4〕。②排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中前有缺氧性疾病者；腦卒中前有嚴(yán)重精神疾病者；發(fā)病2～3 w內(nèi)有意識障礙、嚴(yán)重構(gòu)音障礙、失語、耳聾和嚴(yán)重的視力障礙而影響檢查者；色盲或色弱者；已確診為糖尿病患者；蛛網(wǎng)膜下腔出血者；不能理解或完成測試者。

1.2 研究方法

表1 兩組一般資料比較±s)

1.2.1 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測 受試者采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的便攜式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進(jìn)行連續(xù)7 h的PSG監(jiān)測，依AHI的大小確定OSAHS患者疾病的客觀嚴(yán)重程度。

1.2.2 臨床量表測評 ①自制一般資料量表，內(nèi)容包括：姓名、性別、年齡、身高、體重、文化程度、既往病史、梗死部位。②簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)〔5〕總分30分，認(rèn)知障礙診斷與受教育程度有關(guān)：文盲≤17 分；小學(xué)≤20 分；初中及以上≤24 分。總分13～24分者為輕度認(rèn)知受損，5～12分者為中重度認(rèn)知受損。③洛文斯頓作業(yè)療法用認(rèn)知評定成套測驗(yàn)〔6，7〕(LOTCA)：內(nèi)容包括定向力、知覺力、視運(yùn)動(dòng)組織能力和思維運(yùn)作能力等4項(xiàng)，共22個(gè)分測驗(yàn)，總分91分。

1.2.3 血清NGB檢測 所有患者于入院后次日清晨取空腹靜脈血5 ml注入含EDTA的抗凝管中混勻，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清NGB水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)檢驗(yàn)，多元逐步回歸法進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對照組LOTCA評分及NGB水平比較 觀察組在MMSE、LOTCA、定向力、知覺、視運(yùn)動(dòng)組織、思維運(yùn)作及總分評分均低于對照組，血清NGB水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.2 不同程度OSAHS合并腦梗死認(rèn)知障礙患者LOTCA評分及NGB水平比較 根據(jù)MMSE評分，OSAHS合并腦梗死患者中輕度認(rèn)知障礙患者28例，中重度21例。中重度組LOTCA各項(xiàng)評分均低于輕度組，血清NGB水平高于輕度組患者(均P<0.05)。見表3。

2.3 觀察組NGB水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性 觀察組血清NGB水平與MMSE評分、LOTCA評分、視運(yùn)動(dòng)組織、思維運(yùn)作均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.79，P=0.000；r=-0.68,P=0.001;r=-0.48,P=0.006;r=-0.55,P=0.015)，與定向力(r=-0.16,P=0.28)、知覺(r=-0.24,P=0.104)無相關(guān)性。

表2 兩組LOTCA評分及NGB水平比較

與對照組比較：1)P<0.05

表3 中重度和輕度OSAHS合并組腦梗死認(rèn)知障礙患者LOTCA評分及NGB水平比較±s)

與輕度組比較:1)P<0.05

2.4 觀察組認(rèn)知功能與影響因素的相關(guān)性 觀察組MMSE評分與年齡(r=-0.42，P=0.003)、BMI(r=-0.59，P=0.000)、NGB(r=-0.79,P=0.000)、AHI(r=-0.78,P=0.000)、有慢性病(r=-0.59,P=0.000)呈負(fù)相關(guān)，與受教育年限呈正相關(guān)(r=0.34,P=0.016)；與性別(r=-0.25,P=0.088)及梗死部位(r=0.11,P=0.465)無相關(guān)性。

2.5 觀察組認(rèn)知功能及其影響因素的多元逐步回歸分析 以MMSE評分為應(yīng)變量，以年齡、受教育年限、BMI、有無慢性病及NGB等為自變量進(jìn)行多元回歸分析。共有三項(xiàng)變量對認(rèn)知功能有顯著影響，分別為NGB、AHI、有無慢性病。多元回歸方程為認(rèn)知功能=24.269-0.519×NGB-0.089×AHI-1.820×慢性病。方差分析F=56.622，P=0.000，<0.05，方程有效。根據(jù)賦值方法此結(jié)果可解釋為認(rèn)知功能下降依次與NGB、AHI、慢性病有關(guān)。見表4。

表4 觀察組認(rèn)知功能及其影響因素的多元逐步回歸分析

3 討 論

OSAHS是一種有潛在危險(xiǎn)的睡眠呼吸障礙性疾病，能引起廣泛的認(rèn)知損害且患者的認(rèn)知功能障礙隨疾病的嚴(yán)重程度加重而逐漸加重〔8〕。本研究進(jìn)一步證實(shí)了OSAHS合并腦梗死時(shí)加劇認(rèn)知功能的損害，表現(xiàn)在定向力、知覺、視運(yùn)動(dòng)組織及思維運(yùn)作方面受損均加重，同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并組NGB水平明顯升高。劉永年等〔9〕發(fā)現(xiàn)間歇性低壓缺氧預(yù)處理能上調(diào)海馬組織NGB的表達(dá)；岳紅梅等〔10〕報(bào)道OSAHS組血清NGB水平高于正常對照組，說明OSAHS因間斷性缺氧最終使NGB水平升高。OSAHS加重腦梗死認(rèn)知障礙的可能機(jī)制為〔11～13〕：OSAHS反復(fù)的缺氧/復(fù)氧使機(jī)體啟動(dòng)氧化應(yīng)激系統(tǒng)并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致引起一系列遞質(zhì)代謝紊亂，甚至引起腦細(xì)胞水腫、變性、退行性改變和凋亡。同時(shí)OSAHS能使腦血流變慢，引起腦卒中患者腦組織缺氧，腦內(nèi)特定區(qū)域如與認(rèn)知功能有關(guān)的海馬杏仁核等部位對氧敏感性較高，在腦梗死基礎(chǔ)上，OSAHS進(jìn)一步加劇這些部位的缺血缺氧，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。以往大量實(shí)驗(yàn)〔14～16〕表明缺血缺氧時(shí)高表達(dá)的NGB對腦損傷有一定的保護(hù)作用，可反映腦損傷的程度，用于腦損傷的評估。研究報(bào)道OSAHS組血清NGB水平的升高可用于0SAHS缺氧性腦損傷的預(yù)測〔10，17〕。NGB因其極強(qiáng)的攜氧能力，對氧自由基的“清道夫”作用，調(diào)節(jié)鳥苷酸解離抑制因子(GDI)的活性、Bcl-2、Bax、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)的表達(dá)及P13K/Akt信號通路等從而在腦缺血缺氧時(shí)發(fā)揮保護(hù)作用〔18〕。這與本研究結(jié)果一致，說明高水平表達(dá)的NGB與OSAHS加重腦梗死患者的認(rèn)知障礙有關(guān)，即NGB可以用于評估腦梗死合并OSAHS的認(rèn)知功能損害。但是由于OSAHS的病理生理改變較為復(fù)雜，致使其加重腦梗死認(rèn)知障礙的機(jī)制也是多方面的，且本研究由于樣本量較小，因此，為了證實(shí)筆者的推測，還需要進(jìn)一步研究。

1 李曉晴，畢 齊，王力鋒，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對腦卒中患者認(rèn)知功能的影響研究〔J〕.北京醫(yī)學(xué)，2013；35(5)：346-8.

2 Greenberg DA，Jin K，Khan AA，etal.Neuroglobin：an endogenous neurop rotectant〔J〕.Curr Opin Pharmacol，2008；8(1)：20-4.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)嚙血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2010；43：146-52.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2003；42(8)：594-7.

5 陳長香，余昌妹.老年護(hù)理學(xué)〔M〕.北京：清華大學(xué)出版社，2006：20-32.

6 Jang Y，Chem JS，Lin KC.Validity of the Loewenstein occupational therapy cognitive assessment in people with intellectual disabilities〔J〕.Am J Occup Ther，2009；63(4)：414-22.

7 燕鐵斌，馬 超，郭友華，等.Loewenstein認(rèn)知評定量表(簡體中文版)的效度及信度研究〔J〕.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2004；26(2)：81-4.

8 郭 霞，趙雅寧，喻昌利，等.不同嚴(yán)重程度OSAHS對患者認(rèn)知功能及情緒狀況的影響〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012；39(16)：4287-95.

9 劉永年，俞科賢，馬祁生，等.間歇性低壓缺氧預(yù)處理對大鼠全腦缺血/再灌注海馬CA1 區(qū)Ngb 和Bcl-2 蛋白表達(dá)的影響〔J〕.中國病理生理雜志，2013；29(12)：2240-4.

10 岳紅梅，王法紅，胡梅葉，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清腦紅蛋白水平的變化與早期腦損傷的相關(guān)性〔J〕.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010；36(4)：76-8.

11 Jomova K，Vondrakova D，Lawson M，etal.Metals，oxidative stress and neurodegenerative disorders〔J〕.Mol Cell Biochem，2010；345(1/2)：91-104.

12 彭雅婷，歐陽若蕓.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.國際呼吸雜志，2012；32(21)：1655-60.

13 譚 韜，殷 梅.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及腦卒中與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系〔J〕.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2014；14(1)：86-8.

14 Shang A，Zhou D，Wang Lei，etal.Increased neuroglobin levels in the cerebral cortex and serum after ischemia-reperfusion insults〔J〕.Brain Res，2006；1078(1)：219-26.

15 Bambrick L，Kristian T，F(xiàn)ishum G，etal.Astrocyte mitochondrial mechanism of ischemic brain injury and neuroprotection〔J〕.Neurochem Res，2004；29(3)：601-8.

16 施元美，張 泓，周保健，等.新生兒缺氧缺血性腦病血清腦紅蛋白水平與新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)測定的相關(guān)性〔J〕.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013；38(11)：1443-5.

17 王法紅，胡梅葉，岳紅梅，等.腦紅蛋白在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和急性腦梗死患者的表達(dá)及相關(guān)性研究〔J〕.臨床薈萃，2010；25(3)：200-2.

18 陳小丹.腦紅蛋白減輕缺氧缺血性腦損傷的機(jī)制研究進(jìn)展〔J〕.國際兒科學(xué)雜志，2013；40(2)：142-4.

〔2015-11-04修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

王大芳(1975-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸病學(xué)研究。

R453

A

1005-9202(2017)13-3209-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.038

1 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院