范璐 劉友德 鄒志強(qiáng) 王彥 孔剛 范天利

恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防NHL化療相關(guān)性HBV再激活的療效對比

范璐 劉友德 鄒志強(qiáng) 王彥 孔剛 范天利

目的 對比恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并乙型肝炎病毒(HBV)感染者的化療相關(guān)HBV再激活的有效性。方法 50例NHL合并HBV感染患者隨機(jī)分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例), 兩組均給予常規(guī)化療, 恩替卡韋組給予恩替卡韋治療, 拉米夫定組給予拉米夫定治療, 比較兩組治療效果。結(jié)果 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關(guān)性HBV再激活的風(fēng)險, 效果更好。

非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒攜帶者；恩替卡韋；拉米夫定

HBV感染呈世界性流行, 但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。對于HBV病毒, 拉米夫定不僅可防止其再激活, 在疾病治療方面也有優(yōu)勢, 然而該藥物卻有局限性因素存在, 如果患者長時間用藥, 多會有病毒變異情況、耐藥情況等發(fā)生, 所以要尋找更具安全性的藥品［1］。作者重點了解恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防NHL化療相關(guān)性HBV再激活的療效, 并進(jìn)行對比研究如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2012年9月~2014年11月作者監(jiān)測了煙臺市傳染病醫(yī)院、煙臺毓璜頂醫(yī)院及煙臺山醫(yī)院就診的所有NHL患者的乙肝病毒標(biāo)志物(HBVM)、丙型肝炎病毒標(biāo)記物。這些患者包含了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。共50例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)并簽署了知情同意書進(jìn)行登記［2,3］。將患者隨機(jī)分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例)。恩替卡韋組男17例,女9例, 年齡32~62歲, 平均年齡(45±8)歲；拉米夫定組男13例, 女11例, 年齡36~60歲, 平均年齡(46±7)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1. 2 治療方法 兩組患者化療方案相同, 即均采用利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+潑尼松化療4個周期［4-6］, 恩替卡韋組化療前及化療期間給予恩替卡韋0.5 mg/d預(yù)防性治療, 拉夫米定組化療前及化療期間給予拉夫米定100 mg/d預(yù)防性治療。

1. 3 檢測方法 第1次化療前常規(guī)檢測肝腎功、HBVM、HBV-DNA、生化指標(biāo)等, 以后每個化療周期前及化療后1周檢測肝腎功能, HBV-DNA在每個化療周期前檢測1次。肝功能采用美國雅培全自動生化分析儀, HBV-DNA檢測采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)儀, HBVM檢測采用美國雅培Ci16200。

1. 4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況, 以及治療后兩組肝功能情況。

1. 5 評價標(biāo)準(zhǔn) ①非活動性的乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶病例：機(jī)體乙肝肝炎E抗原(HBeAg)測定值呈陰性或者是陽性；HBsAg值呈陽性；HBeAg值呈陰性, 不僅HBV DNA值比檢測值的最低標(biāo)準(zhǔn)更低, 而且12個月內(nèi)予以隨訪, 且隨訪頻率>3次, 均發(fā)現(xiàn)機(jī)體谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)值維持健康水平。慢性HBV攜帶病例：免疫耐受階段, 機(jī)體HBV DNA值、HBsAg值以及HBeAg值均呈陽性, 而且12個月內(nèi)予以隨訪,且隨訪頻率超過3次, 均發(fā)現(xiàn)機(jī)體ALT值、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值維持健康水平。乙型肝炎病毒再激活：較之基礎(chǔ)值, 機(jī)體HBV-DNA值的上升幅度超過10倍, 而且其絕對值已保持1×109copies/ml左右［7］。②肝功能分級為0~Ⅳ級, 0級為無肝功能損害, Ⅰ~Ⅳ級為有肝功能損害, 且隨著級別增加,損害加重。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗, 理論頻數(shù)＜5時采用Fisher精確檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2. 2 兩組治療后肝功能分級比較 恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2

表1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較［n(%)］

表2 兩組治療后肝功能分級比較(n)

3 討論

NHL在全球最常見腫瘤中排第10位, 在中國最常見的腫瘤類型中排第11位。近年來, 隨著靶向藥物利妥昔單抗(rituximab)的應(yīng)用, 淋巴瘤的治療取得了突破性進(jìn)展［8］。利妥昔單抗本身可與CD20抗原實現(xiàn)特異性結(jié)合效果, 在面對B淋巴細(xì)胞組織時, 通過與CD20充分結(jié)合, 對B細(xì)胞組織產(chǎn)生作用, 在促使其迅速凋亡的基礎(chǔ)上, 可提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。然而, 如果乙肝患者同時并發(fā)淋巴瘤癥狀,在予以免疫抑制療法、化學(xué)療法時, 都可能使其體內(nèi)HBV物質(zhì)內(nèi)充分激活, 予以用藥類固醇藥品, 在對病毒復(fù)制產(chǎn)生刺激作用的基礎(chǔ)上, 可是HBV臨床激活率升高。

一般而言, 如果患者HBV表面抗原呈現(xiàn)出陽性, 在予以化學(xué)療法前7 d, 可施予抗病毒療法, 并且堅持該療法, 直至化療措施完成后6個月, 再結(jié)合患者的病情程度判斷停藥時機(jī)即可。臨床采用的藥物大多為拉米夫定, 然而拉米夫定的主要問題是其耐藥率很高?？紤]到化療過程中HBV再激活患者的相關(guān)死亡率很高, 因此推薦有條件者盡可能采用高效、低耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防。恩替卡韋為強(qiáng)效抗病毒藥物,且耐藥率極低, 是頗具前景的預(yù)防用藥新選擇［9,10］。

本研究結(jié)果顯示, 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

總之, 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關(guān)性HBV再激活的風(fēng)險, 效果更好。因本實驗患者例數(shù)較少, 有其局限性, 尚需大宗病例分析作進(jìn)一步研究探討。

［1］ Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11(2):97.

［2］ 譚英, 吳惠芳, 鄒萌麗, 等. 拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的對照研究. 江西醫(yī)藥, 2014(9): 854-857.

［3］ 倪傳斌, 龍波. 拉米夫定及恩替卡韋預(yù)防和治療非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(4):363-366.

［4］ 陳伊明, 錢申賢, 謝亞萍, 等. 拉米夫定與恩替卡韋預(yù)防B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤化療后乙型肝炎病毒再激活的療效對比及乙型肝炎再發(fā)危險因素分析. 浙江醫(yī)學(xué), 2014, 36(11):941-944.

［5］ 黃晶, 陳小蘋, 陳學(xué)福, 等. 拉米夫定及恩替卡韋預(yù)防和治療非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 27(12):2225-2227.

［6］ 黃晶, 陳小蘋, 陳學(xué)福, 等. 拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比研究. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2011, 15(5):21-23.

［7］ Sohrabi MR, Tayefeh ZM. Spectra resolution for simultaneous spectrophotometric determination of lamivudine and zidovudine components in pharmaceutical formulation of human immunodeficiency virus drug based on using continuous wavelet transform and derivativetransform techniques. Talanta, 2014, (122):223-228.

［8］ 錢劫靖, 童茵, 盂海濤, 等.非霍奇金淋巴瘤患者合并乙型肝炎病毒感染的臨床研究. 中國血液學(xué)雜志, 2008, 29(15):854-855.

［9］ 朱堅軼, 陳芳源, 肖菲, 等. 拉米夫定預(yù)防B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后乙型肝炎病毒再激活的臨床分析.白血病·淋巴瘤, 2012, 21(9):524-527.

［10］ 羅方. 拉米夫定聯(lián)合恩替卡韋預(yù)防治療免疫抑制劑致乙肝病毒再激活的臨床效果. 海峽藥學(xué), 2013, 25(6):194-195.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.075

2017-04-26］

266002 青島大學(xué)(范璐 范天利)；煙臺市傳染病醫(yī)院(范璐 劉友德 鄒志強(qiáng))；煙臺毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科(王彥)；煙臺山醫(yī)院(孔剛)；青島市傳染病醫(yī)院(范天利)

范天利