楊卓王新軍☆○楊如意

·論著·

膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇術(shù)后療效及影響因素分析☆

楊卓*王新軍*☆○楊如意*

目的探討膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者術(shù)后恢復(fù)情況，以及癇性再次發(fā)作的危險因素。方法收集89例膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者的一般資料。所有患者行腫瘤及致癇灶切除術(shù)，記錄患者術(shù)后1周，術(shù)后1個月，術(shù)后3個月，術(shù)后6個月的Engle分級評分，其差別行組內(nèi)重復(fù)測量資料的方差分析，應(yīng)用Kaplan—Meier法制作癇性再發(fā)風(fēng)險曲線，并對癲癇再次發(fā)作相關(guān)因素行Cox回歸模型分析。結(jié)果術(shù)后癲癇再發(fā)率為26.97％（24/89），術(shù)后1周Engle分級評分為2.966±0.081，術(shù)后1月為2.202±0.080，術(shù)后3月為1.730±0.093，術(shù)后6月為1.313± 0.042，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（F時間=96.076，P＜0.01）；Cox回歸模型顯示，腫瘤累及部位（RR=2.908，CI:1.083～7.806），術(shù)后水腫形成（RR=4.769，CI:1.737～13.096）以及腫瘤復(fù)發(fā)（RR=8.309，CI:3.379～20.432）是癲癇再次發(fā)作的重要危險因素（均P＜0.05）。結(jié)論術(shù)后患者的癲癇發(fā)作減少甚至消除，長期療效優(yōu)于短期療效，對癲癇再次發(fā)作相關(guān)因素應(yīng)盡早處理，有利于提高患者預(yù)后的生存質(zhì)量。

膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇Engle分級評分癲癇再次發(fā)作危險因素

膠質(zhì)瘤是繼發(fā)性癲癇最常見的原因之一[1]，膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者不僅需要手術(shù)切除膠質(zhì)瘤，還需手術(shù)切除瘤周致癇灶以控制癲癇發(fā)作。盡管手術(shù)治療在病灶及致癇灶完全切除的情況下對癲癇有很好的控制[2]，然而術(shù)后癲癇再次發(fā)作嚴(yán)重影響患者的恢復(fù)。有報道稱膠質(zhì)瘤術(shù)后患者約60％仍存在癲癇發(fā)作情況，其中30％的癲癇發(fā)作藥物難以控制[3-4]。因此，了解手術(shù)治療對膠質(zhì)瘤患者術(shù)后癲癇的控制情況，術(shù)后癲癇再次發(fā)作相關(guān)因素及癇性發(fā)作的改變情況對防治膠質(zhì)瘤患者術(shù)后癲癇再發(fā)具有重要意義。本研究納入89例膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者，探討術(shù)后癲癇控制療效以及癇性再次發(fā)作相關(guān)因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年5月至2015年5月于鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院治療的89例膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①由CT、MRI、腦電圖（EEG）,病理學(xué)明確診斷為膠質(zhì)瘤[5-6]；②根據(jù)臨床癥狀，并依據(jù)2010年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）標(biāo)準(zhǔn)確定診斷為癲癇者[7]；③首發(fā)病例，首次接受手術(shù)治療；④患者除膠質(zhì)瘤伴發(fā)癲癇外，無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無顱腦外傷病史，腦膜炎病史等可能誘發(fā)癲癇發(fā)作的病史；⑤未接受放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前因顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的腦疝，腫瘤卒中需要緊急治療的患者；②術(shù)后隨訪期內(nèi)因各種并發(fā)癥死亡的患者；③精神心理異常者；④影像學(xué)與腦電圖檢測結(jié)果不一致者。其中男47例，女42例，年齡21～58歲，年齡（40±11）歲。膠質(zhì)瘤病理分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級43例，Ⅳ級23例。腫瘤局限于單個腦葉者28例，分布于兩個及其多個腦葉者61例。復(fù)雜部分性發(fā)作（complex partial seizure,CPS）52例(其中顳葉30例)，單純部分性發(fā)作（simple partial seizure,SPS）26例，全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（generalized tonic-clonic seizure,GTCS）11例。術(shù)后隨訪時間為12個月，無失訪患者，終點觀察事件為癲癇再次發(fā)作。

1.2 資料收集收集89例膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者術(shù)前的臨床資料，主要包括患者每次癲癇發(fā)作類型以及伴隨癥狀，癲癇存在的病程，均為患者或者家屬口述回憶。通過CT、MRI觀察腫瘤累及部位、腦葉的內(nèi)外側(cè)。術(shù)后記錄患者的恢復(fù)情況，并進(jìn)行Engle分級評分，在隨訪期內(nèi)患者定期隨訪，確定有無水腫以及腫瘤復(fù)發(fā)。對所有患者行腫瘤及致癇灶手術(shù)全切除，并記錄術(shù)后是否癇性發(fā)作。對可能的危險因素進(jìn)行賦值，如表1。

表1 對癇性再次發(fā)作可能的危險因素賦值

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)由SPSS 21.0完成。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，術(shù)后1周，術(shù)后1個月，術(shù)后3個月，術(shù)后6個月的Engle分級評分差別行重復(fù)測量資料的方差分析。Kaplan-Meier法制作癲癇再發(fā)風(fēng)險曲線，并對癲癇再發(fā)相關(guān)因素行Cox回歸模型分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后Engle分級評分術(shù)后1周Engle分級評分為2.966±0.081，術(shù)后1月為2.202±0.080，術(shù)后3個月為1.730±0.093，術(shù)后6月為1.313±0.042，通過重復(fù)測量資料的方差分析，Mauchly的球形度檢驗F時間=96.076，P<0.01，組內(nèi)在時間上的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，說明術(shù)后患者的癲癇癥狀隨著時間的變化得到了明顯的改善（P<0.05）。

2.2 癲癇發(fā)作風(fēng)險評估應(yīng)用Kaplan—Meier法，制作出癲癇再發(fā)風(fēng)險曲線，如圖1。術(shù)后癲癇再發(fā)率為26.97％（24/89）。單因素Cox回歸模型顯示累及部位，病理分級，腦葉內(nèi)外側(cè)，發(fā)作類型，術(shù)后合并水腫，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與癲癇再發(fā)有關(guān)（P< 0.05），如表2。將上述因素納入Cox回歸模型做多因素分析顯示：累及部位，術(shù)后合并水腫，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是影響術(shù)后癲癇再發(fā)的獨立危險因素，如表3。

3 討論

圖1 癲癇再發(fā)風(fēng)險曲線

有研究表明[10]，腫瘤切除范圍是影響術(shù)后癲癇預(yù)后的最重要因素，在膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇的手術(shù)治療上，常常根據(jù)病變所在的位置，在腫瘤全切的基礎(chǔ)上借助皮層腦電監(jiān)測定位致癇灶，將其一并切除,在此基礎(chǔ)上對術(shù)后癲癇再發(fā)有了很好的控制，有文獻(xiàn)指出[11]，單純手術(shù)切除病灶就可以獲得良好的效果，此結(jié)論有待進(jìn)一步商榷。有報告稱全切腫瘤的膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者術(shù)后癲癇控制有效率為65％～77％[12]，本研究中術(shù)后癇性再發(fā)率為26.97％（24/89），控制率為73.03％，本研究與其結(jié)論一致。

本研究中采用Engle分級評分來評價術(shù)后癲癇的控制效果，將EngleⅠ級認(rèn)為是術(shù)后無癲癇發(fā)作，在前期的臨床工作中統(tǒng)計到膠質(zhì)瘤相關(guān)性癲癇患者術(shù)后控制效果可以達(dá)到70％的EngleⅠ級。有研究認(rèn)為[13]，86％的患者癲癇再發(fā)發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，且極易發(fā)展為難治性癲癇，故此加大了患者術(shù)后1年之內(nèi)的隨訪。本研究中在術(shù)后不同的時間評價了患者的恢復(fù)情況，長期療效均優(yōu)于短期療效。有報道指出[14]，術(shù)后隨著時間癲癇發(fā)作的緩解率將升高，在接下來的研究中，我們要繼續(xù)加大隨訪力度，延長隨訪時間，動態(tài)追蹤記錄癇性緩解率。

表2 癲癇再發(fā)相關(guān)單因素Cox回歸分析

表3 癲癇再發(fā)相關(guān)多因素Cox回歸分析

手術(shù)治療只是最大限度的切除病變部位以及將對重要功能區(qū)的損傷降到最低程度，因此術(shù)后積極給予適量的抗癲癇藥物顯得尤為重要。

本研究在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床工作中的經(jīng)驗，對可能影響術(shù)后癲癇再發(fā)的因素，通過Cox模型多因素分析得出了影響預(yù)后的獨立危險因素。膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長[15]，在肉眼下難以辨認(rèn)腫瘤具體的累及部位，常常侵犯多個腦葉，本組累及額顳葉者占76.92％（40/52）。已有研究表明[16]，額顳葉是最容易發(fā)生癲癇的部位，我們猜測原因可能是該部位神經(jīng)元受刺激異常放電容易傳到下丘腦及基底神經(jīng)節(jié)，從而增加了癲癇發(fā)作。ROSATI等[17]報道顳葉癲癇表現(xiàn)為復(fù)雜性癲癇發(fā)作，且與感覺區(qū)和運動區(qū)有關(guān)，而膠質(zhì)瘤定位全切除的基礎(chǔ)上又需保護(hù)功能區(qū)的功能，是決定術(shù)后恢復(fù)的重要保障，對此需要權(quán)衡。本研究認(rèn)為術(shù)后水腫的形成增加了癲癇的發(fā)生，我們認(rèn)為手術(shù)本身會損傷腦組織和局部微血管，導(dǎo)致術(shù)后引流循壞障礙和水腫形成，進(jìn)而形成致癇灶刺激腦神經(jīng)元增加了癲癇發(fā)生。有文獻(xiàn)報道[18-19]水腫會增加癲癇發(fā)生的概率，與其形成的微環(huán)境及蛋白傳導(dǎo)通路有關(guān)。術(shù)后應(yīng)用脫水劑或激素藥物是否會降低水腫程度從而減輕癲癇發(fā)作，并沒有文獻(xiàn)報道，接下來我們會在這方面做進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果表明，術(shù)后膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是癲癇再次發(fā)作的重要危險因素。HILDERBRAND[20]報告稱，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者中一半以上被證實有腫瘤復(fù)發(fā)，我們的結(jié)論與其一致，可能與復(fù)發(fā)腫瘤再次刺激腦組織引起異常放電有關(guān)。因此，對于術(shù)后癲癇再次發(fā)作，應(yīng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)，及時復(fù)查積極采取綜合性治療措施。本研究結(jié)果認(rèn)為術(shù)前癲癇發(fā)作病程與術(shù)后癇性再發(fā)無相關(guān)性，文獻(xiàn)報道稱[21-22]，術(shù)前發(fā)作頻率及病程與術(shù)后癲癇有顯著的相關(guān)性，隨著癲癇病程進(jìn)展，在病灶周圍可能出現(xiàn)新的致癇灶，并會引發(fā)癲癇發(fā)作。我們結(jié)論與其不一致，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，對此我們會繼續(xù)累計樣本量，從多中心展開研究。

總之，腫瘤盡可能全切外加致癇灶切除，對癲癇的控制取得了較好的效果，然而術(shù)后水腫形成以及腫瘤的復(fù)發(fā)增加了癇性再次發(fā)作，增加了患者的致殘率及致死率。本研究通過Cox回歸模型，在一定程度上對癲癇發(fā)作有了新的認(rèn)識，針對以上危險因素積極采取一定的處理措施，有望減少甚至消除術(shù)后癇性再發(fā)。

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Analysis of postoperative efficacy and the influencing factors of the recurrence of epilepsy in G liomarelated Epilepsy.

YANG Zhuo，WANG Xinjun，YANG Ruyi.Department of Neurosurgery,The Fifth Affiliated Hospitalof Zhengzhou University,No.3 Kang-fu qian street,Er qi Distract,Zhengzhou 450052,China.Tel:0371-66916449.

Objective To explore the postoperative recovery of the patients with glioma-related epilepsy and the possible risk factors for recurrence of epilepsy.Methods To collect clinical data of 89 patients with gliomarelated epilepsy,we recorded Engle grade score of all patients underwent resection of tumor and seizure focus in a week,1，3 and 6 month after surgery Repeated measures ANOVA was used to analysis the difference within group. Kaplan-Meier method and Cox regression analysis were used to analysis seizure recurrence risk curve and the epileptic recurrence related factors,respectively.Results The postoperative recurrence rate was 26.97％(24/89). Engle grade scores were 2.966±0.081.2.202±0.080,1.730±0.093 and 1.313±0.042 in a week,1，3 and 6 month after surgery.The difference was statistically significant（Ftime=96.076，P=0.000）.Cox regression model showed that tumor accumulation site（RR=2.908，CI:1.083～7.806）,postoperative edema formation（RR=4.769，CI:1.737～13.096）, tumor relapse（RR=8.309，CI:3.379～20.432）were the important risk factors for recurrence epileptic seizures（all P＜0.05）.Conclusions Surgical treatment can significantly reduce or even eliminate seizures postoperative and its long term efficacy is superior to short term efficacy.Appropriate measures should be taken to treat risk factors associated with recurrence epileptiform seizure to improve the prognosis of patients quality of life.

Glioma-related Epilepsy Engle grade score Recurrence of epilepsy Risk factor

R628；R445

A

2017-01-11）

（責(zé)任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.04.006

☆河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目（編號:14A320078)；鄭州市科技發(fā)展計劃項目（編號:20150390）

*鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（鄭州450052）

○☆通信作者（E-mail:wangxj@zzu.edu.cn）