時 沛

(南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽 473000)

TRIM44蛋白表達(dá)與胃癌預(yù)后關(guān)系的研究

時 沛

(南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽 473000)

目的 探討TRIM44蛋白在胃癌組織中的表達(dá)情況以及其對胃癌發(fā)生、發(fā)展的影響。方法 入組60例確診并接受根治術(shù)的胃癌患者，用免疫組化方法檢測60例胃癌組織中TRIM44蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果 TRIM44蛋白在胃癌組織中高表達(dá)，表達(dá)率為28.3%(17/60)，且其表達(dá)與2～3個區(qū)域淋巴結(jié)侵犯、高復(fù)發(fā)率密切有關(guān)(P<0.05)；TRIM44蛋白高表達(dá)組的預(yù)后較低表達(dá)組差(P<0.05)。結(jié)論 TRIM44蛋白在胃癌組織中高表達(dá)與腫瘤的淋巴侵犯以及高復(fù)發(fā)率有關(guān)，且TRIM44蛋白高表達(dá)的胃癌患者總生存更差。

TRIM44蛋白；胃癌；生存

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，是世界上腫瘤相關(guān)死因位居第2位的惡性腫瘤[1]。盡管隨著診療技術(shù)的提高，胃癌的早期篩查率有了很大的提高，死亡率有所下降，但中國人胃癌具有臨床分期較晚、5 a生存率較低、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高等特點(diǎn)[2]。近年來，靶向治療已成為腫瘤治療的主導(dǎo)發(fā)展方向。目前在胃癌治療中，真正被用于臨床治療的靶向藥物還只有曲妥珠單抗。然而在全球胃癌患者中，Her-2陽性率不足25%[3-7]，近50%的Her-2陽性患者對曲妥珠單抗治療無效。因此,尋找新的藥物治療靶點(diǎn)來改善胃癌患者的預(yù)后迫在眉睫。

TRIM家族蛋白具有保守的環(huán)指結(jié)構(gòu)、B-box結(jié)構(gòu)以及超螺旋結(jié)構(gòu)域[8-11]，在惡性腫瘤的發(fā)展過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。TRIM44蛋白是TRIM蛋白家族成員之一，目前為止，相關(guān)研究甚少，且該基因的功能尚不清楚。本研究中，我們旨在尋找TRIM44蛋白在胃癌組織中的表達(dá)情況及其對胃癌發(fā)生、發(fā)展的影響，以期為胃癌治療尋找有效的預(yù)后因子及潛在有效的新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 胃癌組織標(biāo)本來源 從2006年1月至2013年1月期間在我院確診胃癌并接受胃癌根治術(shù)(R0或R1)的患者中篩選出臨床資料記錄完整的60例患者。所有60例患者術(shù)前均未接受放、化療；術(shù)后均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)為胃癌，其中低分化腺癌13例,中分化腺癌42例,印戒細(xì)胞癌5例；KPS評分均超過70分；男37例,女23例；年齡(55.9±6.2)歲;Ⅰ～Ⅱ期36例，Ⅲ～Ⅳ期24例。上述60例胃癌標(biāo)本均在多聚甲醛溶液中固定24 h后，被包埋于石蠟中。搜集這60例患者完整的臨床資料及生存數(shù)據(jù)。

1.2 免疫組化 將石蠟包埋的胃癌標(biāo)本切成5 μm厚的切片，根據(jù)Naoi等[11]描述的方法對胃癌組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色。在高倍鏡(×200)下觀察免疫組化結(jié)果，根據(jù)染色的程度不同分為：0分，陰性(-)；1分，弱陽性(+)；2分，中度陽性(++)；3分，強(qiáng)陽性(+++)。根據(jù)染色細(xì)胞比例不同分為：<10%為0分，10%～<34%為1分，34%～<67%為2分，≥67%為3分。根據(jù)染色程度及染色細(xì)胞比例不同對每例樣本計(jì)分，染色程度和染色比例評分之和≥4分為高表達(dá)，≤3分為低表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；繪制不同組的Kaplan-Meier生存曲線，并通過log rank檢驗(yàn)比較不同組的總生存情況，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織標(biāo)本中TRIM44蛋白表達(dá) TRIM44蛋白在胃癌組織標(biāo)本中高表達(dá)，表達(dá)率約為28.3%(17/60)。見圖1。

圖1 TRIM 44蛋白在胃癌組織中的表達(dá)

2.2 胃癌組織中TRIM44蛋白表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系 TRIM44蛋白在胃癌組織中的高表達(dá)與2～3個區(qū)域淋巴結(jié)侵犯、高復(fù)發(fā)率有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 TRIM44蛋白表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系

2.3 TRIM44蛋白表達(dá)對總生存的影響 繪制TRIM44不同表達(dá)組的Kaplan-Meier生存曲線并比較不同組的總生存，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TRIM44高表達(dá)組的預(yù)后較低表達(dá)組差(P=0.001)。見圖2。

圖2 不同TRIM44蛋白表達(dá)組胃癌患者總生存曲線比較

3 討論

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是多基因多步驟的過程，眾多相關(guān)基因變異的研究[12-15]已經(jīng)被大量報道：如MET及Her-2基因擴(kuò)增，β-cadherin及K-ras基因的激活，P53及E-cadherin基因突變，與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性相關(guān)的錯配修復(fù)基因的失活、表觀遺傳學(xué)改變等。盡管隨著醫(yī)學(xué)診療水平的提高，胃癌患者的生存有了一定的改善，如胃癌的早期篩查、赫賽汀等靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用。但胃癌至今尚缺乏有效的預(yù)后因子，晚期胃癌的總體治療效果也并不盡如人意。故而本研究中我們試圖尋找胃癌有效的預(yù)測因子。

TRIM家族參與了與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等相關(guān)的眾多生理過程[16]。TRIM44是TRIM家族中的重要成員之一，2001年最早在小鼠大腦cDNA文庫中被發(fā)現(xiàn)[17]。以往有少量研究發(fā)現(xiàn)該基因在頭頸部腫瘤、乳腺癌組織中出現(xiàn)高度擴(kuò)增[18]，其與肺癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)[19]，然而其與胃癌的發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系研究甚少。

本研究采用免疫組化方法檢測了60例胃癌組織中TRIM44蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，28.3%的胃癌標(biāo)本TRIM44蛋白呈高表達(dá)，通過進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，我們還發(fā)現(xiàn)TRIM44的表達(dá)情況與總生存相關(guān)，高表達(dá)組的預(yù)后較差，與Kashimoto等[20]的結(jié)果較為一致，這提示TRIM44有望成為胃癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。總之，TRIM44蛋白在胃癌組織中高表達(dá)與腫瘤的淋巴侵犯以及高復(fù)發(fā)率有關(guān)，且TRIM44蛋白高表達(dá)的胃癌患者總生存更差。

[1] USHIJIMA T,SASAKO M.Focus on gastric cancer[J].Cancer Cell，2004，5(2):121-125.

[2] 徐飚，王建明.胃癌流行病學(xué)研究[J].中華腫瘤防治雜志，2006,13(1)：1-8.

[3] YAN B,YAU EX,BTE OMAR SS,et al.A study of HER2 gene amplification and protein expression in gastric cancer[J].J Clin Pathol,2010,63(9):839-842.

[4] TANNER M,HOLLMéN M,JUNTTILA TT,et al.Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification,intestinal type,poor prognosis and sensitivity to trastuzumab[J].Ann Oncol,2005 ,16(2):273-278.

[5] CHUA TC,MERRETT ND.Clinicopathologic factors associated with HER2-positive gastric cancer and its impact on survival outcomes--a systematic review[J].Int J Cancer，2012，130(12):2845-2856.

[7] JANJIGIAN YY,WERNER D,PAULIGK C,et al.Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA International collaborative analysis[J].Ann Oncol,2012,23(10):2656-2662.

[8] ONOYAMA I,TSUNEMATSU R,MATSUMOTO A,et al.Conditional inactivation of Fbxw7 impairs cell-cycle exit during T cell differentiation and results in lymphomatogenesis[J].J Exp Med，2007，204(12):2875-2888.

[9] TSUNEMATSU R,NAKAYAMA K,OIKE Y,et al.Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for notch degradation during vascular development[J].J Biol Chem,2004,279(10):9417-9423.

[10]KOEPP DM,SCHAEFER LK,YE X,et al.Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase[J].Science,2001,294(5540):173-177.

[11]HATAKEYAMA S.TRIM proteins and cancer[J].Nat Rev Cancer,2011,11(11):792-804.

[12]BECKER KF,ATKINSON MJ,REICH U,et al.E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas[J].Cancer Res,1994,54(14):3845-3852.

[13]PARK WS,OH RR,PARK JY,et al.Frequent somatic mutations of the beta-catenin gene in intestinal-type gastric cancer[J].Cancer Res,1999,59(17):4257-4260.

[14]LEE JH,ABRAHAM SC,KIM HS,et al.Inverse relationship between APC gene mutation in gastric adenomas and development of adenocarcinoma[J].Am J Pathol,2002,161(2):611-618.

[15]MAESAWA C,TAMURA G,SUZUKI Y,et al.The sequential accumulation of genetic alterations characteristic of the colorectal adenoma-carcinoma sequence does not occur between gastric adenoma and adenocarcinoma[J].J Pathol,1995,176(3):249-258.

[16]CARTHAGENA L,BERGAMASCHI A,LUNA JM,et al.Human TRIM gene expression in response to interferons[J].PLoS One,2009,4(3):e4894.

[17]BOUTOU E,MATSAS R,MAMALAKI A.Isolation of a mouse brain cDNA expressed in developing neuroblasts and mature neurons[J].Brain Res Mol Brain Res,2001,86(1-2):153-167.

[19]LUO Q,LIN H,YE X,et al.Trim44 facilitates the migration and invasion of human lung cancer cells via the NF-κB signaling pathway[J].Int J Clin Oncol,2015,20(3):508-517.

[20]KASHIMOTO K,KOMATSU S,ICHIKAWA D,et al.Overexpression of TRIM44 contributes to malignant outcome in gastric carcinoma[J].Cancer Sci,2012,103(11):2021-2026.

Relationship Between TRIM44 Expression and Prognosis of Gastric Cancer

SHI Pei

(TheFirstAffiliatedHospitalofNanyangMedicalCollege,Nanyang473000,China)

Objective To explore the TRIM44 gene expression in the gastric cancer and its impact on the occurrence and development of gastric cancer.Methods Immunohistochemical method was used to detect the TRIM44 expression in the 60 cases of gastric cancer.Results The TRIM44 expression rate was 28.3% (17/60) in the gastric cancer,and was related with 2-3 closely regional lymph node invasion and high recurrence rate; the prognosis of patients with TRIM44 high expression was poorer than that of patients with TRIM44 low expression.Conclusion TRIM44 high expression in the gastric cancer is related with lymph node invasion and high recurrence,patients with TRIM44 high expression has poorer overall survival.

TRIM44 protein; gastric cancer; survival

時沛(1974-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床與科研工作。E-mail：13037635737@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.004

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2017)03-0195-03

2016-02-25)