成之福孟令新丁兆軍孟芹王傳艷張桂芳厲兵城

作者單位：276826日照山東省日照市人民醫(yī)院1藥劑科2腫瘤科

臨床研究

Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與甲磺酸阿帕替尼療效的相關(guān)性

成之福1孟令新2丁兆軍2孟芹2王傳艷2張桂芳2厲兵城2

作者單位：276826日照山東省日照市人民醫(yī)院1藥劑科2腫瘤科

目的探討食管小細(xì)胞癌Survivin、NF-κB和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的表達(dá)及其與甲磺酸阿帕替尼療效的相關(guān)性。方法采用免疫組化SABC法檢測(cè)36例食管小細(xì)胞癌Survivin、NF-κB、VEGFR-2的表達(dá)，并計(jì)數(shù)微血管密度（microvascular density，MVD）和微淋巴管密度（micro-lymphatic vessel density，MLVD），分析各指標(biāo)與MVD、MLVD計(jì)數(shù)及甲磺酸阿帕替尼療效的關(guān)系。結(jié)果Survivin、NF-κB和VEGFR-2在食管小細(xì)胞癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為22.22%、66.67%和80.56%。Survivin、MLVD與食管小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。VEGFR-2、NF-κB表達(dá)及MVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P＜0.05），與浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)（P＞0.05）。NF-κB、VEGFR-2表達(dá)陽(yáng)性者M(jìn)VD明顯高于陰性表達(dá)者（P＜0.05）。NF-κB、VEGFR-2陽(yáng)性組患者口服甲磺酸阿帕替尼治療的療效優(yōu)于陰性組，而Survivin陽(yáng)性、陰性組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論食管小細(xì)胞癌中的VEGFR-2、NF-κB表達(dá)及MVD均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，NF-κB、VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)可作為口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的生物學(xué)參考靶標(biāo)。

食管腫瘤；Survivin；NF-κB；VEGFR-2；微血管密度；微淋巴管密度；甲磺酸阿帕替尼

食管小細(xì)胞癌臨床少見(jiàn)，發(fā)生率占同期食管癌的0.8%～9.0%，惡性程度高，預(yù)后差。目前尚無(wú)理想治療手段，國(guó)內(nèi)外多采用手術(shù)切除、局部放療及全身化療等綜合治療。甲磺酸阿帕替尼是全球第一個(gè)治療晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，可明顯延長(zhǎng)生存期的單藥［1］，2014年12月13日獲國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市。但其治療食管小細(xì)胞癌效果如何，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。存活素（Survivin）是1997年發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白家族的新成員，在人類絕大多數(shù)腫瘤中均表達(dá)，在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成方面發(fā)揮重要作用［2-4］。NF-κB作為核轉(zhuǎn)錄因子具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，可誘導(dǎo)抗凋亡基因表達(dá)上調(diào)，在食管癌組織中高表達(dá)，且促進(jìn)食管癌進(jìn)展，患者總生存期較短，預(yù)后不良［5］。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是食管癌獨(dú)立預(yù)后因素之一［6-7］。本研究采用免疫組化SABC法對(duì)食管小細(xì)胞癌中Survivin、NF-κB、VEGFR-2、微血管密度（microvascular density，MVD）及微淋巴管密度（microly-lymphatic vessel density，MLVD）進(jìn)行檢測(cè)，分析各指標(biāo)與甲磺酸阿帕替尼療效的相關(guān)性，以期為食管小細(xì)胞癌靶向治療提供依據(jù)及可靠的分子靶標(biāo)。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2014年10月至2015年12月我院收治的經(jīng)病理學(xué)檢查確診的原發(fā)性食管小細(xì)胞癌36例，其中男性22例，女性14例，年齡39～76歲，平均年齡（49.3±10.3）歲。所有患者均為術(shù)后進(jìn)展期且放化療效果不佳的廣泛期患者。根據(jù)患者術(shù)后病理檢查結(jié)果，按局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩組；根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度，分為浸潤(rùn)至肌層以內(nèi)（Ⅰ+Ⅱ）和浸潤(rùn)至外膜及外膜以外（Ⅲ+Ⅳ）兩組?？诜谆撬岚⑴撂婺岚邢蛑委熃?jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 藥物治療

甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105。425 mg口服，每天一次，每4周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括臨床癥狀、體征、胸部CT、上消化道鋇餐透視、腫瘤標(biāo)志物NSE表達(dá)水平等。

1.3 試劑與方法

兔抗人Survivin多克隆抗體、兔抗人NF-κB多克隆抗體、兔抗人VEGFR-2多克隆抗體、鼠抗人CD34單克隆抗體購(gòu)自北京中杉生物工程技術(shù)有限公司。食管小細(xì)胞癌術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林液固定，5μm厚連續(xù)切片。采用免疫組化SABC法。主要步驟：石蠟標(biāo)本切片，二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，0.3% H2O2阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，DNA顯色。Survivin組檸檬酸緩沖液高溫修復(fù)，VEGFR-2、NF-κB加EDTA抗原修復(fù)液高溫修復(fù)。用PBS代替一抗作陰性對(duì)照。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

Survivin、NF-κB、VEGFR-2陽(yáng)性物質(zhì)主要定位于細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒狀。高倍鏡下（×400）隨機(jī)選擇10個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比，以整張切片中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥5%判為陽(yáng)性，<5%為陰性。MVD判斷參照Weidner等［8］報(bào)道方法，先在低倍鏡下（×100）觀察腫瘤內(nèi)血管密度最高處，以腫瘤區(qū)域內(nèi)染成棕褐色單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞叢作為一個(gè)微血管計(jì)算，管腔小于5～7個(gè)紅細(xì)胞大小予以計(jì)數(shù)，然后在高倍鏡下（×200）隨機(jī)計(jì)5個(gè)視野的微血管數(shù)，取平均值。MLVD選擇腫瘤中心區(qū)域，方法同MVD。療效判定按照RECIST 1.1實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［9］，治療4周后評(píng)價(jià)，每隔4周重新評(píng)價(jià)。分為⑴完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失并維持4周；⑵部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和縮小≥30%并維持4周；⑶疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；⑷疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和縮小但未達(dá)PR，或者增加但未達(dá)PD。以CR+PR計(jì)算總有效率（RR）。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為入組至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）為入組至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，陽(yáng)性率比較采用Fisher精確概率法，MVD、MLVD分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效及安全性

本組患者平均用藥時(shí)間為31周（6～53周）。RR為27.8%（10/36），DCR為75.0%（27/36），PFS為8.6個(gè)月，OS為19個(gè)月。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為血壓升高、胃腸道反應(yīng)和血液毒性。血壓升高一般為輕-中度（1～2級(jí)），1例患者出現(xiàn)高血壓3級(jí)，常規(guī)降壓藥物可控制。胃腸道反應(yīng)（惡心、反酸、腹瀉）和手足綜合征（手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）通常為輕-中度（1～2級(jí)）。見(jiàn)表1。

表1 甲磺酸阿帕替尼治療食管小細(xì)胞癌患者的毒副反應(yīng)（n）

2.2 Survivin、NF-κB、VEGFR-2表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

在36例食管小細(xì)胞癌中，Survivin、NF-κB和VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)率分別為22.22%（8/36）、66.67%（24/36）和80.56%（29/36）。其中Survivin表達(dá)與患者年齡、性別、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P＞0.05），NF-κB、VEGFR-2表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），而與患者年齡、性別和浸潤(rùn)深度均無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表2。Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細(xì)胞癌中陽(yáng)性表達(dá)情況見(jiàn)圖1。

2.3 MVD和MLVD與臨床病理特征的關(guān)系

食管小細(xì)胞癌MVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），與性別、年齡、浸潤(rùn)深度均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。腫瘤中心區(qū)域MLVD與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度均無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表3。

圖1 Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細(xì)胞癌中的表達(dá)（SABC法，×400）

表2 Survivin、NF-κB、VEGFR-2表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］

表3 MVD、M LVD與臨床病理特征的關(guān)系（±s）

表3 MVD、M LVD與臨床病理特征的關(guān)系（±s）

臨床病理特征n MVD P MLVD P年齡（歲）0.514 0.671＜60 25 35.00±16.23 4.80±4.97≥60 11 34.00±14.64 5.56±6.85性別0.463 0.548男22 36.00±11.98 4.50±6.87女14 41.00±12.05 5.30±6.42浸潤(rùn)深度0.496 0.718Ⅰ+Ⅱ21 34.00±16.22 5.00±9.22Ⅲ+Ⅳ15 43.65±14.98 4.50±8.73淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.005 0.647有24 45.00±16.75 4.00±7.86無(wú)12 25.00±7.08 5.00±9.64

2.4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達(dá)與MVD、MLVD的關(guān)系

MVD在NF-κB、VEGFR-2陽(yáng)性患者中的表達(dá)明顯高于陰性患者（P<0.05），而MVD在Survivin陽(yáng)性、陰性患者中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。MLVD在Survivin、VEGFR-2、NF-κB陽(yáng)性、陰性患者中的表達(dá)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達(dá)與MVD、MLVD的關(guān)系（±s）

表4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達(dá)與MVD、MLVD的關(guān)系（±s）

組別n MVD P MLVD P Survivin 0.297 0.205 + 8 39.35±17.46 3.00±7.65 -28 35.60±16.25 5.00±8.64 NF-κB 0.035 0.472 + 24 38.50±16.46 4.00±9.44 -12 28.60±11.12 5.00±8.42 VEGFR-2 0.042 0.346 + 29 43.00±16.06 4.50±8.57 -7 27.50±5.22 5.00±10.04

2.5 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達(dá)與甲磺酸阿帕替尼療效的關(guān)系

NF-κB和VEGFR-2表達(dá)陽(yáng)性者有效率分別為33.33%（8/24）和31.03%（9/29），明顯高于陰性表達(dá)者的16.67%（2/12）和16.67%（1/6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而Survivin陽(yáng)性、陰性表達(dá)者療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.00%vs 28.57%，P＝0.435）。

3 討論

食管小細(xì)胞癌是除小細(xì)胞肺癌外最常見(jiàn)的一種小細(xì)胞癌，具有惡性程度高、生長(zhǎng)快、易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)［10］，臨床治療效果不佳，經(jīng)血道和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管小細(xì)胞癌患者預(yù)后較差的重要原因。

腫瘤MVD和MLVD是目前采用最多的檢測(cè)腫瘤血管、淋巴管生成的指標(biāo)。Kawamura等［11］發(fā)現(xiàn)腫瘤中央?yún)^(qū)域淋巴管數(shù)量少、處于無(wú)功能狀態(tài)的原因，可能與不斷分化增殖的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械壓力和持續(xù)較高的腫瘤內(nèi)壓力使瘤內(nèi)淋巴管發(fā)生塌陷、萎縮或淋巴管網(wǎng)絡(luò)被入侵的腫瘤細(xì)胞破壞有關(guān)。Wang等［12］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌周?chē)鷧^(qū)MLVD與淋巴管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)；而腫瘤中心區(qū)域MLVD與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果顯示，食管小細(xì)胞癌中MVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)，腫瘤中心區(qū)域MLVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度均無(wú)關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了腫瘤中心區(qū)域的MLVD可能是非功能性的。

Survivin基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制基因，起初認(rèn)為其主要通過(guò)直接抑制caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游的終末子caspase-9的活性發(fā)揮抗凋亡作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，Survivin基因還參與有絲分裂紡錘體檢查點(diǎn)的監(jiān)管、促進(jìn)血管生成和化療藥物的耐藥性，通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制激發(fā)啟動(dòng)子活性、p53基因功能的缺失、去甲基化改變等，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化和腫瘤血管生成，提示其可能是一種新的檢測(cè)惡性腫瘤的指標(biāo)［13］。筆者發(fā)現(xiàn)在Survivin與腫瘤臨床病理學(xué)特征的關(guān)系方面，文獻(xiàn)報(bào)道不一致。有學(xué)者報(bào)道食管鱗癌中Survivin與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度均無(wú)明顯相關(guān)性，而在伴有核著色的患者中Survivin蛋白表達(dá)與浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)［14］。本研究所檢測(cè)的細(xì)胞質(zhì)染色的Survivin與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度均無(wú)關(guān)，Survivin陽(yáng)性組MVD、MLVD與陰性組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Survivin主要在細(xì)胞核而不是在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，可通過(guò)核定位影響腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

NF-κB作為一種多向功能的轉(zhuǎn)錄因子，在許多疾病中發(fā)揮重要作用，常以異源二聚體形式存在于體內(nèi)多種細(xì)胞中。近年發(fā)現(xiàn)，NF-κB在多種腫瘤中高表達(dá)并可誘導(dǎo)某些抗凋亡基因表達(dá)上調(diào)，抑制細(xì)胞凋亡。Paccez等［15］證實(shí)食管鱗癌細(xì)胞系中存在激活的NF-κB通路，且活化的NF-κB對(duì)食管鱗癌細(xì)胞生存和增殖有重要作用。本研究結(jié)果顯示NF-κB與食管小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管小細(xì)胞癌組織中NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率為79.17%，顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的41.67%。但NF-κB與浸潤(rùn)深度無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。此外，NF-κB陽(yáng)性組的MVD顯著高于陰性組，但兩組瘤內(nèi)MLVD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明NF-κB參與食管小細(xì)胞癌發(fā)展，在促進(jìn)血管形成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有重要作用，可能通過(guò)調(diào)節(jié)與血管新生有關(guān)的VEGF和IL-8表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤血管，促使腫瘤轉(zhuǎn)移。但是否促進(jìn)淋巴管形成，是否與食管小細(xì)胞癌瘤體邊緣區(qū)域MLVD相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。已有研究提示一些藥物可通過(guò)干預(yù)NF-κB發(fā)揮效應(yīng)，抑制惡性腫瘤發(fā)展，可用于食管小細(xì)胞癌治療［16］。

VEGF作為血小板源性生長(zhǎng)因子家族成員之一，是腫瘤血管生成過(guò)程中最重要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)刺激因子。吳英娟等［17］發(fā)現(xiàn)VEGF-C蛋白和mRNA在胃腺癌組織中均高表達(dá)，VEGF-C蛋白和基因水平的陽(yáng)性表達(dá)率分別為64%和73%，且基因水平表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，提示VEGF-C可能介導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞趨化性和淋巴管增生、參與癌細(xì)胞遷移到局部淋巴結(jié)。但VEGFR-2在食管小細(xì)胞癌中的研究未見(jiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管小細(xì)胞癌中VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，VEGFR-2陽(yáng)性組的MVD也顯著高于陰性組。但在食管小細(xì)胞癌VEGFR-2陽(yáng)性、陰性表達(dá)組織中，腫瘤中心區(qū)域MLVD計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明VEGFR-2可能通過(guò)誘導(dǎo)食管小細(xì)胞癌周?chē)鷧^(qū)域淋巴管而非中心區(qū)域淋巴管形成促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具體機(jī)制尚待深入研究。

在臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)食管小細(xì)胞癌VEGFR-2、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)者口服甲磺酸阿帕替尼療效明顯，VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)者尤為明顯，提示VEGFR-2、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)與甲磺酸阿帕替尼具有相關(guān)性。但Survivin表達(dá)與甲磺酸阿帕替尼療效無(wú)明顯相關(guān)性，提示VEGFR-2、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)有望作為食管小細(xì)胞癌口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的分子靶標(biāo)。有研究［18-19］發(fā)現(xiàn)對(duì)于二線及以上的VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)的晚期胃癌、食管胃結(jié)合部腺癌患者，口服阿帕替尼可明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在食管小細(xì)胞癌中VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)者獲益明顯。免疫組織化學(xué)和免疫印跡方法發(fā)現(xiàn)染色體區(qū)域維護(hù)1（CRM1）在食管鱗癌中高表達(dá)，CRM1高表達(dá)患者生存期較短，預(yù)后較差；CRM1基因沉默可引起鱗癌細(xì)胞系凋亡，NF-κB在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中受CRM1基因影響［20］。本研究36例食管小細(xì)胞癌NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率為66.67%，且NF-κB表達(dá)陽(yáng)性者有效率明顯高于陰性表達(dá)者，提示NF-κB可作為甲磺酸阿帕替尼靶向治療療效評(píng)估的潛在分子靶標(biāo)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)口服甲磺酸阿帕替尼與腫瘤化療藥物嚴(yán)重毒副反應(yīng)和易產(chǎn)生耐藥性相比，具有口服方便、毒副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但由于本研究病例數(shù)較少，且缺少VEGFR-2、NF-κB表達(dá)的多因素亞組分析，有關(guān)方面值得深入研究。

總之，深入研究微血管和微淋巴管形成相關(guān)因子在食管小細(xì)胞癌中的表達(dá)，了解其作用機(jī)制，在癌變?cè)缙谶M(jìn)行MVD檢測(cè)，對(duì)于研究采取針對(duì)性的干預(yù)措施，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤血管新生具有重要作用［21］。檢測(cè)VEGFR-2、NF-κB的表達(dá)作為食管小細(xì)胞癌甲磺酸阿帕替尼靶向治療靶標(biāo)的作用有待深入探討。

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［2017-02-15收稿］［2017-04-25修回］［編輯江德吉］

Expression of Survivin，NF-κB and VEGFR-2 and their relationship w ith Apatinib therapy in small-cell carcinoma of esophagus

Cheng Zhifu1，Meng Lingxin2，Ding Zhaojun2，Meng Qin2，Wang Chuanyan2，Zhang Guifang2，LiBingcheng2（1Department of Pharmacy，2Department of Oncology，Rizhao People Hospital，Rizhao 276826，P.R.China）

Meng Lingxin.E-mail:menglx001623@163.com

Objective To investigate the expression of Survivin，NF-κB，and VEGFR-2 as well as their relationships with treatment effects of Apatinib and with microvascular density and micro-lymphatic vessel density in small-cell carcinoma of esophagus.M ethods Immunohistochemistry was used to assess expression of Survivin，NF-κB and VEGFR-2 as well as microvascular density and micro-lymphatic vessel density in 36 casesof small-cell carcinoma of the esophagus.The resultswere compared with Apatinib treatment efficacy.Results Rates of positive expression were 22.22%for Survivin，66.67%for NF-κB and 80.56%for VEGFR-2.Lymphatic metastasis did not correlate with expression of Survivin，micro-lymphatic vessel density or tumor invasion depth.Lymphatic metastasis did correlate with expression of VEGFR-2，NF-κB and microvascular density，but notwith tumor invasion depth.Microvascular density was higher in samples positive for NF-κB expression than in negative samples.Treatment effects of Apatinib were better in patients positive for NF-κB and VEGFR-2 expression than in expression-negative patients；treatment effects，however，did not vary with Survivinexpression status.Conclusion Tumor lymphatic metastasis correlated significantly with VEGFR-2，NF-κB and microvascular density. NF-κB and VEGFR-2may play an important role in small-cell carcinoma and may be useful biomarkers in Apatinib therapy.

Esophageal neoplasms；Survivin;NF-κB；VEGFR-2；Microvascular density；Micro-lymphatic vessel density；Apatinib

R735.1

A

1674-5671（2017）03-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.03.06

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目（2016WS0329）；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院青年教師科研扶持基金資助項(xiàng)目（JY2016K J050Y）

孟令新。E-mail：menglx001623@163.com