趙艷鳳 溫福剛 李 彬 劉 君 劉 建

（鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 鞍山 114000）

低劑量阿帕替尼單藥在晚期乳腺癌末線治療中的臨床療效觀察

趙艷鳳 溫福剛 李 彬 劉 君 劉 建

（鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 鞍山 114000）

抗血管生成治療；阿帕替尼；晚期乳腺癌；末線治療

根據(jù)GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為全球女性發(fā)病率最高的癌癥。全球每年新發(fā)病例138.4萬，約45.8萬死于乳腺癌[1]。4%～6%乳腺癌初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而早期患者中接受輔助治療的30%～40%可進(jìn)一步發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，5年生存率約20%[2]。晚期乳腺癌通常是不可治愈的，研究表明乳腺癌是一種血管依賴性疾病。因此，在晚期乳腺癌治療中，抗血管生成靶向治療越來越廣泛地受到關(guān)注。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮著極其重要的作用。雖然抗血管生成靶向治療不斷有新的藥物和新的方案被運(yùn)用于臨床，但都應(yīng)用于一線或二線，且為聯(lián)合治療，并沒有明確的總生存期的延長。本文報(bào)道了3例晚期乳腺癌患者末線治療中應(yīng)用單藥低劑量阿帕替尼的病例，在使用阿帕替尼治療后，病情得到了不同程度的控制，患者生存期和生活質(zhì)量均得到一定程度的提高，顯示出低劑量阿帕替尼單藥具有潛在的治療晚期乳腺癌的臨床價(jià)值。

1 病案摘要

病例1：患者女性，62歲，住院號(hào)：0000476440。2010年1月行“左乳腺癌改良根治術(shù)”，術(shù)后病理：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，淋巴結(jié)7/9。免疫組化：ER（+）＜25%，PR（-），C-erbB-2（+）。術(shù)后行輔助化療：CEF方案3個(gè)周期，多西他賽方案3個(gè)周期。后行輔助放療，來曲唑內(nèi)分泌治療。2013年12月經(jīng)CTMRI影像學(xué)檢查診斷“乳腺癌術(shù)后肝多發(fā)轉(zhuǎn)移”，一線化療行多西他賽+順鉑化療6個(gè)周期，療效PR。后他莫昔芬口服。2015年3月肝內(nèi)病灶進(jìn)展，二線化療行多西他賽+希羅達(dá)化療6個(gè)周期，療效SD。后希羅達(dá)維持治療。2016年2月MRI提示右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移，給予小腦轉(zhuǎn)移病灶調(diào)強(qiáng)放療?；颊逧COG評(píng)分2分。5月初開始口服阿帕替尼治療425 mg，1次/天。1個(gè)月后復(fù)查病情療效PR，繼續(xù)阿帕替尼口服，目前仍病情穩(wěn)定。用藥期間主要不良反應(yīng)3級(jí)高血壓、2級(jí)手足皮膚反應(yīng)，尿蛋白（+），1級(jí)乏力，少量咳血，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。阿帕替尼向下調(diào)整劑量為283 mg/d（3日2粒）口服，目前仍維持治療，不良反應(yīng)可耐受?；颊吣壳安∏榉€(wěn)定，無進(jìn)展生存期PFS為7個(gè)月。

病例2：患者女性，62歲，住院號(hào)：0000479787。2006年7月行“右乳腺癌根治術(shù)”，術(shù)后病理：右乳導(dǎo)管浸潤癌，淋巴結(jié)3/8。免疫組化：ER（+）＜5%，PR（+）40%，C-erbB-2（+）。術(shù)后行輔助化療：CEF方案6個(gè)周期。未行內(nèi)分泌治療。2013年12月影像學(xué)檢查診斷“乳腺癌術(shù)后雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移”，復(fù)查免疫組化報(bào)ER（+）70%，PR（+）25%，HER-2（0），Ki67 5%。一線化療行多西他賽+順鉑化療4個(gè)周期，療效SD。后阿那曲唑口服。2015年6月彩超、MRI等影像學(xué)提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，行肝病灶穿刺病理：ER（-），PR（+5%），CerbB-2（-）、CA153（+），Heppar（-），CDX-2（-），NapsinA（-），支持乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。二線化療行長春瑞濱+希羅達(dá)化療2個(gè)周期，療效PD。三線化療行吉西他濱單藥5個(gè)周期，化療3個(gè)周期后復(fù)查療效SD，化療5個(gè)周期后復(fù)查療效PD。行四線治療草酸鉑化療5個(gè)周期聯(lián)合阿帕替尼口服425 mg，1次/天，化療2個(gè)周期復(fù)查療效PR，化療4個(gè)周期復(fù)查療效持續(xù)PR。阿帕替尼繼續(xù)口服，每2個(gè)月復(fù)查，目前病情持續(xù)PR狀態(tài)，患者一般狀態(tài)良好，ECOG評(píng)分1分。用藥期間主要不良反應(yīng)1級(jí)乏力，尿蛋白（3+），少量咳血，2級(jí)高血壓、1級(jí)手足皮膚反應(yīng)，無腹瀉，阿帕替尼降至212.5 mg/d口服，尿蛋白（2+），高血壓口服降壓藥可控。目前仍維持單藥阿帕替尼口服，不良反應(yīng)可耐受。患者目前病情穩(wěn)定，無進(jìn)展生存期PFS長達(dá)12個(gè)月。

病例3：患者女性，61歲，住院號(hào)：0000487736。2013年1月行“左乳腺癌根治術(shù)”，術(shù)后病理：左乳浸潤癌，淋巴結(jié)1/7。免疫組化：ER（-），PR（+）＞15%，C-erbB-2（-）。術(shù)后行輔助化療：CEF方案6個(gè)周期。未行內(nèi)分泌治療。2013年9月影像學(xué)檢查診斷“乳腺癌術(shù)后左鎖骨上淋巴結(jié)、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”，左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理癌。一線化療行長春瑞濱+希羅達(dá)化療6個(gè)周期，療效PR。鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)、縱膈淋巴結(jié)放療，并希羅達(dá)維持口服。2015年1月出現(xiàn)左胸壁腫物，穿刺病理轉(zhuǎn)移癌。免疫組化：CK（+），ER（-），PR（-），Vimentin（-），C-erbB-2（1+）。二線化療行紫杉醇+順鉑化療6個(gè)周期，療效SD。同時(shí)行轉(zhuǎn)移病灶姑息放療，療效PR。后來曲唑口服。2015年12月病情進(jìn)展，出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，三線化療行吉西他濱+替吉奧2個(gè)周期，療效PD。行四線化療FOLFOX4方案3個(gè)周期，療效PD?；颊唧w質(zhì)下降，ECOG評(píng)分2分，2016年3月10日開始阿帕替尼口服425 mg，1次/天，1個(gè)月后復(fù)查療效PR，繼續(xù)阿帕替尼口服。用藥期間主要不良反應(yīng)高血壓3級(jí)，2級(jí)乏力，尿蛋白（3+），無出血、腹瀉及手足皮膚反應(yīng)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，阿帕替尼調(diào)整劑量為212.5 mg/d口服。2016年8月患者病情進(jìn)展，給予最佳支持治療，9月26日臨床死亡。無進(jìn)展生存期PFS為5個(gè)月，總生存OS為6.5個(gè)月。

圖1 應(yīng)用阿帕替尼前后肝臟影像學(xué)對(duì)比

圖2 應(yīng)用阿帕替尼前后肝臟影像學(xué)對(duì)比

圖3 應(yīng)用阿帕替尼前后肝臟影像學(xué)對(duì)比

典型病例2影像學(xué)情況，患者女性，61歲。ECOG：1分。診斷：右乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)Ⅳ期rT0N0M1，肝轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移。治療：阿帕替尼為6線治療，PFS長達(dá)12個(gè)月，目前為持續(xù)維持PR狀態(tài)?；颊邞?yīng)用阿帕替尼425 mg/d后出現(xiàn)3級(jí)高血壓，蛋白尿+++，口服降壓藥及對(duì)癥處理給予下調(diào)劑量至阿帕替尼212.5 mg/d，仍然有效。應(yīng)用阿帕替尼前后肝臟影像學(xué)對(duì)比。見圖1～圖3。

2 討 論

乳腺癌是導(dǎo)致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類惡性腫瘤的首位[3]。既往的抗血管生成治療都為一線或二線的聯(lián)合治療，且沒有明確的總生存期的延長。對(duì)這3例患者均為晚期乳腺癌多線治療后，沒有更好的治療選擇，嘗試使用單藥阿帕替尼治療，考慮到患者多周期化療后耐受期可能偏差，給予低劑量425 mg/d口服，由于不能耐受的不良反應(yīng)劑量進(jìn)一步下調(diào)低至212.5 mg/d，臨床上仍然有效，病情均得到不同程度的控制。與胃癌中常規(guī)劑量850 mg/d相比，低劑量阿帕替尼在末線乳腺癌中有效，有明顯的臨床優(yōu)勢，值得進(jìn)一步探索。此3例晚期乳腺癌患者，我們嘗試應(yīng)用低劑量阿帕替尼臨床上有效，無進(jìn)展生存期5～12個(gè)月，其中2例仍在隨訪中，分別服藥7和12個(gè)月。可見低劑量阿帕替尼單藥治療晚期乳腺癌末線治療的患者初步顯示有效。

在乳腺癌的抗血管生成治療中既往研究較多的有貝伐單抗及小分子酪氨酸激酶抑制劑。貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過競爭性結(jié)合VEGF來阻斷胞內(nèi)酪氨酸激酶激活進(jìn)而阻斷下游信號(hào)的促進(jìn)血管生成。在晚期乳腺癌的治療中貝伐單抗最具代表意義的臨床試驗(yàn)是E2100[4]和AVADO[5]。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)不同程度的延長無進(jìn)展生存，也提高了客觀緩解率，但總生存期并沒有顯著改善。此外，Bergh等報(bào)道小分子酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）聯(lián)合化療治療進(jìn)展期乳腺癌患者療效的一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，同樣顯示了PFS提高了，但總生存期并無改善。綜上所述，盡管以貝伐單抗為代表的抗血管生成治療應(yīng)用于晚期乳腺癌具有一定的價(jià)值，但所有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示并不能獲得明確的OS獲益。而對(duì)于三線或以上的關(guān)于抗血管生成治療的相關(guān)數(shù)據(jù)少之又少，多線治療后體質(zhì)的下降，聯(lián)合用藥毒性增加，都使我們進(jìn)一步思考：尋找一種有效低毒的藥物控制病情進(jìn)展，那么單藥抗血管生成治療用于末線的晚期乳腺癌是否可行呢，值得我們進(jìn)一步臨床探索。

阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，它特異性地競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[4]。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼對(duì)多種腫瘤具有抗腫瘤活性，包括胃癌，結(jié)腸直腸癌和乳腺癌等[4]。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的生存獲益，2014年10月被CFDA批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療。目前尚未批準(zhǔn)用于治療其他惡性腫瘤，但是已在多種實(shí)體瘤中已開展臨床試驗(yàn)。有關(guān)阿帕替尼的最佳給藥劑量、用藥終點(diǎn)的探索、不良反應(yīng)的類型和程度以及有關(guān)防治措施等，都需要進(jìn)一步密切觀察和積累證據(jù)。

阿帕替尼在晚期乳腺癌中亦有試驗(yàn)證明有應(yīng)用的前景及價(jià)值。阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者Ⅱ期研究中，56例可評(píng)價(jià)的患者中，中位PFS及OS分別是3.3和10.6個(gè)月[5]。ORR[CR）+PR）]為10.7%，臨床獲益率為25%。至隨訪結(jié)束時(shí)有2例患者療效評(píng)價(jià)為持續(xù)PR狀態(tài)，并且其PFS長達(dá)14.7個(gè)月及30個(gè)月。在非三陰晚期乳腺癌患者的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，入組38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治療4個(gè)周期，中位隨訪10.1個(gè)月[6]。結(jié)果顯示中位PFS及OS分別為4.0個(gè)月和10.3個(gè)月，36例可評(píng)價(jià)的患者中，ORR為16.7%，疾病控制率（DCR）為66.7%。研究結(jié)果[5]中推薦阿帕替尼的劑量為500 mg/d。這3個(gè)病例主要特點(diǎn)是針對(duì)晚期乳腺癌多線治療后的，不適用當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的末線治療患者，化療內(nèi)分泌治療已經(jīng)耐藥，體質(zhì)相對(duì)偏弱，選擇了阿帕替尼單藥，且從低劑量開始425 mg，1次/天口服，有2例3級(jí)高血壓，2例蛋白尿+++均向下調(diào)整劑量。3例患者病情均得到了有效的控制，其中2例仍為持續(xù)PR狀態(tài)，患者明顯受益。我們應(yīng)用阿帕替尼的不同之處在于，與胃癌中標(biāo)準(zhǔn)劑量（850 mg/d）及上述乳腺癌中500 mg/d相比，阿帕替尼應(yīng)用劑量更低，重要的是仍然有效。由此可見，低劑量阿帕替尼單藥在晚期乳腺癌末線治療中安全，有效，耐受性好。那么，阿帕替尼在晚期乳腺癌末線治療中單藥最低有效劑量，最佳應(yīng)用劑量以及聯(lián)合用藥是否會(huì)增加療效等，都需要更多的數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)來證明。

綜上所述，低劑量單藥阿帕替尼在晚期乳腺癌的治療中初步觀察到有一定的療效，且安全性良好，尤其是多線治療后的晚期乳腺癌患者中有很好的臨床受益，今后我們期待有更多更好的試驗(yàn)進(jìn)一步探討該藥治療晚期乳腺癌的機(jī)制，并擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床試驗(yàn)，獲得最佳的藥物使用劑量和方法。阿帕替尼在多線治療后的晚期乳腺癌治療中可能具有重大而深遠(yuǎn)的意義。阿帕替尼重新燃起我們對(duì)晚期乳腺癌思考，對(duì)于多線治療后的晚期乳腺癌，低劑量阿帕替尼單藥臨床有效可行。對(duì)于阿帕替尼而言，在乳腺癌的故事中，這是新的開始，我們期待著！

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