徐軍　李志飛　呂一枝

[摘要] 目的 研究西地那非聯(lián)合高頻震蕩通氣（HFOV）治療近足月兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）的效果。 方法 將42例PPHN患兒分為三組：A組：常頻同步間歇指令通氣（SIMV）加西地那非；B組：?jiǎn)渭僅FOV；C組：HFOV加西地那非。給藥組（A組、C組）予西地那非q 6 h鼻飼，每次1 mg /kg加注射用水1 mL，給藥72 h 后癥狀、肺動(dòng)脈壓力（PAP）、氧合指數(shù)無改善則停藥。比較三組患兒治療后2 h、6 h、12 h、24 h、36 h、48 h、60 h、72 h的血?dú)庵笜?biāo)及呼吸機(jī)參數(shù)，觀察患兒的并發(fā)癥、不良反應(yīng)、臨床療效。 結(jié)果 C組患兒總的臨床療效率為92.86%（13/14），顯著高于A組（χ2=6.300，P=0.012）、B組（χ2=9.956，P=0.002）患兒的臨床療效。A組與B組患兒總的臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.583，P=0.445）。治療前，三組患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指標(biāo)無明顯差異性（P>0.05）。治療后72 h，三組患兒的PaO2水平有所上升，三組患兒的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指標(biāo)水平的升高或降低在C組中表現(xiàn)得更為顯著，組間比較存在明顯差異（P<0.05）。C組患兒的用氧時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但A組和B組患兒的用氧時(shí)間、住院時(shí)間無明顯差異（P>0.05）。治療結(jié)束后患兒出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，其中A組中出現(xiàn)氣漏和顱內(nèi)出血的患兒各1例，B組出現(xiàn)腦白質(zhì)軟化患兒1例，C組未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，三組患兒的并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在所有患兒中暫未發(fā)現(xiàn)嘔吐、惡心、心律失常、低血壓等不良反應(yīng)。 結(jié)論 近足月PPHN患兒采取西地那非聯(lián)合HFOV治療，可明顯改善患兒的臨床癥狀，療效較好，安全性高。

[關(guān)鍵詞] 西地那非；高頻震蕩通氣；近足月兒；持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓

[中圖分類號(hào)] R722.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）16-0054-04

[Abstract] Objective To study the effect of sildenafil combined with high frequency oscillation ventilation（HFOV） in the treatment of persistent pulmonary hypertension（PPHN） in near-term infants. Methods A total of 42 cases of PPHN children were divided into three groups： group A： synchronized intermittent mandatory ventilation（SIMV） combined with sildenafil； group B： HFOV alone； group C： HFOV combined with sildenafil. The administration group（group A and group C） was given sildenafil q for 6 h via nasal feeding， with 1 mg/kg each time plus injection of 1 mL water. 72 hours after administration， if the symptoms， pulmonary artery pressure（PAP） and oxygenation index were not improved， then the drugs were withdrawn. The blood gas indicators and ventilator parameters were compared between the three groups at 2， 6， 12， 24， 36， 48， 60 and 72 hours after treatment. The complications， adverse reactions and clinical efficacy were observed in the children patients. Results The total clinical efficacy in group C was 92.86%（13/14）， which was significantly higher than that in group A （χ2=6.300， P=0.012） and that in group B（χ2=9.956， P=0.002）. There was no significant difference in the total clinical curative effect between group A and group B （χ2=0.583， P=0.445）. There were no significant differences in PaO2， PaCO2， OI， FiO2 and PAP between the three groups before treatment（P>0.05）. After 72 hours of treatment， the levels of PaO2 in the three groups were increased. The levels of PaCO2， OI， FiO2 and PAP in the three groups were decreased and the increase or decrease of the above indices were more significant in group C， and there were significant differences compared between groups（P<0.05）. The oxygen using time and the length of stay in group C were significantly shorter than those in group A and group B， and the differences were significant（P<0.05）. However， there were no significant differences in oxygen using time and length of stay between group A and group B（P>0.05）. After the end of treatment， the children patients showed varying degrees of complications. Air leakage and intracranial hemorrhage were observed in 1 case in group A， white matter softening was observed in 1 case in group B， and no complications were observed in group C. There was no significant difference in the incidence rate of complications between the three groups（P>0.05）. No vomiting， nausea， arrhythmia， hypotension and other adverse reactions were found in all children patients. Conclusion Sildenafil combined with HFOV in the near-term infants with PPHN can significantly improve the clinical symptoms， with better curative effect and higher safety.

[Key words] Sildenafil； High-frequency oscillation ventilation； Near-term infants； Persistent pulmonary hypertension

近足月兒（晚期早產(chǎn)兒）是指胎齡為34～36+6周的早產(chǎn)兒，他們目前占所有早產(chǎn)兒的70%～75%[1]。近足月新生兒常行選擇性剖腹產(chǎn)，本身就存在宮內(nèi)感染、缺氧窘迫，容易導(dǎo)致吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征，也是并發(fā)持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension，PPHN）的高危因素[2]。目前新生兒監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）治療PPHN常用機(jī)械輔助通氣，模式包括常頻的同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）與高頻震蕩通氣（High frequency oscillatory ventilation，HFOV），有研究表明口服（或鼻飼）西地那非（萬艾可）對(duì)治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓有一定療效[3]。但目前對(duì)近足月新生兒的治療選用西地那非（萬艾可）的有效性及安全性研究尚不多。本研究就西地那非聯(lián)合高頻震蕩通氣治療近足月兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1 月～2015年7月在我院NICU住院的胎齡在34～36+6周且并發(fā)PPHN的早產(chǎn)兒42 例，本次研究方案均獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并同時(shí)得到患兒的家屬知情同意，患兒家屬簽署同意書。診斷與入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患兒的臨床診斷均與PPHN診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②肺動(dòng)脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③患兒家屬自愿配合本次研究治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病、膈疝；②當(dāng)前正在配合其他研究項(xiàng)目；③先天性肺發(fā)育畸形；④缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血等疾病。本研究均是按照隨機(jī)、單盲、陽性對(duì)照臨床研究方案進(jìn)行設(shè)計(jì)，將患兒均分為A、B、C三組。三組患兒在性別、胎齡、出生體重及原發(fā)疾病方面無明顯差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

A組予SIMV加鼻飼西地那非完成治療；B組使用HFOV方法進(jìn)行治療；C組予HFOV加鼻飼西地那非進(jìn)行治療。三組均維持患兒鎮(zhèn)靜以減少耗氧；積極糾正酸中毒，以維持內(nèi)環(huán)境平衡；并予積極抗感染治療。同時(shí)診斷新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)兒均已使用肺表面活性物質(zhì)（固爾蘇）治療，根據(jù)病情予常頻呼吸機(jī)支持治療，如吸入氧濃度>60%改為高頻振蕩呼吸機(jī)治療，使動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）維持在50～80 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）維持在35～45 mmHg。給藥組（A組、C組）給予西地那非治療，采用鼻飼給藥，每次1.0 mg/kg加注射用水1 mL，q 6 h，給藥72 h 后癥狀、PAP、氧合指數(shù)無改善則停藥。

1.3 藥品與儀器

西地那非，生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：每片100 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20111123，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020528。3100A高頻震蕩呼吸機(jī)，生產(chǎn)廠家：美國(guó)森迪斯（SensorMedics）公司；ABL80血?dú)夥治鰞x，生產(chǎn)廠家：丹麥雷度有限公司；KR-8288V，B超儀器，生產(chǎn)廠家：江蘇凱爾醫(yī)學(xué)儀器有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)

對(duì)三組患兒治療前、治療后72 h的血?dú)庵笜?biāo)進(jìn)行分析及觀察呼吸機(jī)參數(shù)，其中血?dú)夥治霭▌?dòng)脈氧分壓（arterial oxygen partial pressure，PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）；呼吸機(jī)參數(shù)包括吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2），及肺動(dòng)脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP），其中OI=FiO2×MAP/PaO2。比較三組患兒的不良反應(yīng)情況。均對(duì)所有患兒行胸片、頭顱B超檢查，觀察三組患兒的并發(fā)癥情況，包括氣漏、顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)軟化。

觀察和記錄所有患兒的治療效果，有效：治療后氣促、呻吟明顯改善，發(fā)紺消失，血氧飽和度（SpO2）0.88～0.93，PAP<40 mmHg；好轉(zhuǎn)：膚色逐漸紅潤(rùn)，PAP在40～50 mmHg之間；無效：臨床癥狀沒有消失，SpO2增加<0.10，PAP下降<10%[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采取兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較則用秩和檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的臨床近期療效比較

C組患兒總的臨床療效率為92.86%（13/14），分別顯著高于A組（χ2=6.300，P=0.012）、B組（χ2=9.956，P=0.002）患兒的臨床療效。A組與B組患兒總的臨床療效無明顯差異（χ2=0.583，P=0.445），見表2。

2.2 三組患兒不同時(shí)間段相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，三組患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指標(biāo)無明顯差異（P>0.05）。治療后72 h，三組患兒的PaO2水平有所上升，三組患兒的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指標(biāo)水平的升高或降低在C組中表現(xiàn)得更為顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3 三組患兒用氧時(shí)間、住院時(shí)間比較

C組患兒的用氧時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于A組和B組，差異性明顯（P<0.05），但A組和B組患兒的用氧時(shí)間、住院時(shí)間無明顯差異（P>0.05），見表4。

2.4 并發(fā)癥比較

治療結(jié)束后，患兒出現(xiàn)了不同程度的并發(fā)癥，A組出現(xiàn)氣漏和顱內(nèi)出血的患兒各1例，B組有1例患兒為腦白質(zhì)軟化，C組暫未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，三組患兒的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5安全性評(píng)價(jià)

在所有患兒中暫未發(fā)現(xiàn)嘔吐、惡心、心律失常、低血壓等不良反應(yīng)。

3 討論

近足月兒（晚期早產(chǎn)兒）是指胎齡為34～36+6周的早產(chǎn)兒，他們目前占所有早產(chǎn)兒的70%～75%[6]。一般來講近足月兒發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合癥的機(jī)會(huì)不大，但剖宮產(chǎn)兒尤其是選擇性剖宮產(chǎn)率增加，沒有經(jīng)過應(yīng)激，有些患兒肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生不多，進(jìn)而發(fā)生NRDS的機(jī)會(huì)大大增加。再者，近足月新生兒圍生期異常，如前置胎盤、胎盤早剝和母親妊高癥、糖尿病或低血壓等因素導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)生成下降和出生后各種原因?qū)е路雾槕?yīng)性下降，肺泡表面張力增高，大量消耗肺表面活性物質(zhì)等；出生時(shí)窒息缺氧及酸中毒的存在，又會(huì)抑制肺表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生，多種原因使近足月新生兒NRDS發(fā)生增加[7]，更容易并發(fā)PPHN，病死率高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征合并PPHN的患兒胎齡多在34～37周，經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出，患兒肺泡表面活性物質(zhì)缺乏，氣體交換障礙，同時(shí)肺動(dòng)脈的反應(yīng)性增強(qiáng)，易于發(fā)生肺動(dòng)脈高壓[8]。同時(shí)近足月新生兒常系選擇性剖腹產(chǎn)，本身就存在宮內(nèi)感染、缺氧窘迫，容易導(dǎo)致吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征，也是并發(fā)PPHN的高危因素。

在治療PPHN中最為基本的原則是使PAP有所降低，維持體循環(huán)，使患兒的缺氧癥狀有所改善[9]。在目前NICU中，治療PPHN最為常見的方式是機(jī)械輔助通氣，傳統(tǒng)的常頻通氣方式存在較低的壓力，缺乏充足的氧氣通氣量，難以改善患兒的氧合情況，若采取高氧、高壓通氣易損傷肺組織，還易引發(fā)高氧并發(fā)癥[10]。而HFOV在通氣中存在小潮氣量的優(yōu)勢(shì)，對(duì)肺泡過度膨脹起著限制性作用，平均呼吸道壓較高及高頻率的作用對(duì)肺泡的萎縮能發(fā)揮阻止性作用，改善氧合，幾乎不會(huì)對(duì)肺泡內(nèi)壓力和容量產(chǎn)生影響，降低了因關(guān)閉、開放而導(dǎo)致的肺機(jī)械損傷程度[11]，還可避免肺泡過度擴(kuò)張所致的容量傷、氣壓傷及肺損傷，減少并發(fā)癥[12]。作用機(jī)制的發(fā)揮主要是使肺內(nèi)氣體彌漫增強(qiáng)，從中實(shí)現(xiàn)擺動(dòng)和分流的作用。HFOV不會(huì)發(fā)生過度通氣，因此降低了過度通氣給腦血流帶來的影響，相應(yīng)地使患兒神經(jīng)受損的可能性得到降低，故安全性得到保證。與常頻通氣相比，高頻通氣對(duì)減少如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、支氣管肺發(fā)育不良等早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥上有一定優(yōu)勢(shì)[13]。

西地那非可抑制5型磷酸二酯酶，使環(huán)磷酸鳥苷的水解有所降低，而環(huán)磷酸鳥苷對(duì)肺血管平滑肌能發(fā)揮選擇性作用，因此此藥物可舒張肺血管，使肺血管阻力有所降低，與此同時(shí)，還能協(xié)同一氧化氮發(fā)揮功效，改善血管內(nèi)皮功能，避免心室肥厚及血管重塑等[14]。西地那非在磷酸二酯酶5抑制劑中效能最高，通過增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度而發(fā)揮擴(kuò)血管作用[15]。西地那非選擇性擴(kuò)張肺血管，對(duì)體循環(huán)影響小，降低了大腦及其他重要臟器血流減少的風(fēng)險(xiǎn)。大量的臨床研究也證明了西地那非對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療的有效性和安全性[16，17]，本次研究結(jié)果顯示，對(duì)近足月PPHN患兒予以西地那非聯(lián)合HFOV治療后，和SIMV加鼻飼西地那非以及單純高頻震蕩通氣治療相比，對(duì)患兒的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP改善情況更為顯著，臨床有效率相對(duì)較高，治療結(jié)束后，未出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，治療過程中患兒無明顯不良反應(yīng)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[18]。有研究顯示，西地那非能有效降低PAP、改善心功能，提高患兒生存率，且口服方便，安全有效好，但其最佳使用劑量仍需大樣本多中心隨機(jī)臨床研究[19]。

綜上，近足月PPHN患兒采取西地那非聯(lián)合HFOV治療，可明顯改善患兒的臨床癥狀，療效較好，安全性高，值得進(jìn)一步推廣使用。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，西地那非對(duì)成人的中樞神經(jīng)存在影響，如心理障礙、記憶缺失等[20]，這些副作用在新生兒中還需長(zhǎng)期隨訪觀察后做出評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2017-04-18）