陳 鐘，陸 謙

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通，226001)

·綜 述·

肝癌腹腔鏡切除術(shù)的遠(yuǎn)期療效評價及熱點問題探討*

陳 鐘，陸 謙

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通，226001)

肝癌腹腔鏡切除術(shù)在肝臟外科領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)歷了20余年，并取得了理想的近期療效，具有術(shù)中出血少、術(shù)后住院時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)勢。但作為腫瘤根治手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率、生存率是評價的重要指標(biāo)。因此，肝癌腹腔鏡切除術(shù)的遠(yuǎn)期療效評價值得我們探討研究。本文收集近年關(guān)于肝癌腹腔鏡切除術(shù)遠(yuǎn)期療效評價方面的文獻(xiàn)報道，并探討如何在肝癌手術(shù)中達(dá)到滿意的遠(yuǎn)期療效，發(fā)揮腹腔鏡的微創(chuàng)優(yōu)勢。

肝腫瘤；肝切除術(shù)；腹腔鏡檢查；遠(yuǎn)期療效；綜述

1991年Reich等[1]報道了首例腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic hepatectomy，LH)，隨著腹腔鏡肝臟手術(shù)經(jīng)驗的不斷積累、操作技巧的不斷提高及新的腹腔鏡專用器械、設(shè)備的出現(xiàn)，全球開展LH的數(shù)量在急劇增加[2-3]，目前已超過9 000例患者施行LH[4]。LH從部分切除擴(kuò)展至大部切除[5-8]、解剖性肝切除[9]、活體供肝切除[10-12]、腹腔鏡下肝臟離斷、門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[13-15]及機(jī)器人肝切除[16]等。過去五年，肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者行LH的報道例數(shù)也在不斷增加，尤其亞洲、歐洲的醫(yī)學(xué)中心[2]。臨床研究表明，LH具有術(shù)中出血少、術(shù)后住院時間短、并發(fā)癥少、對患者免疫功能影響小等優(yōu)勢[17]。LH在取得比較滿意的近期效果的情況下，肝臟外科醫(yī)師也開始關(guān)注LH的遠(yuǎn)期療效及如何達(dá)到滿意的遠(yuǎn)期療效。本文現(xiàn)就上述問題，收集文獻(xiàn)并結(jié)合我院經(jīng)驗作一綜述。

1 肝癌LH vs.開腹肝切除術(shù)(open hepatectomy，OH)的遠(yuǎn)期療效評價

國內(nèi)外部分中心對HCC患者行LH與OH的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了相關(guān)分析，結(jié)果表明，與OH相比，LH無瘤生存率、總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18-19]。但仍缺乏關(guān)于LH患者長期隨訪的數(shù)據(jù)。截至目前，尚無關(guān)于LH、OH的前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果，但回顧性研究、通過評分的病例配對研究常用來評價LH、OH的遠(yuǎn)期療效(表1)。這些研究表明，施行這兩種手術(shù)患者的1年、3年、5年總生存率及無瘤生存率無明顯差異[11，20-23]。我院近期報道了109例HCC患者，其中LH組50例，OH組59例，比較兩組生存差異[24]。結(jié)果顯示LH與OH組患者1年、3年無瘤生存率無明顯差異(89.6% vs.84.7%、51.4% vs.59.6%，P>0.05)；1年、3年總生存率也無明顯差異(90.7% vs.83.1%、78.1% vs.74.4%，P>0.05)。近期大數(shù)據(jù)的Meta分析顯示[25]，來自44個研究中心的5 203例HCC患者，其中完全LH組1 830例，混合LH組282例，OH組3 091例。結(jié)果顯示1年、3年、5年總生存率及無瘤生存率無差異，并且在近期療效方面，LH治療小肝癌更具優(yōu)勢。由此可見，與OH相比，LH并不會影響患者中遠(yuǎn)期生存與復(fù)發(fā)，LH治療HCC是安全、有效的手段。但相關(guān)中心病例數(shù)仍較少，需要更多數(shù)據(jù)及更長時間的隨訪分析。

表1 回顧性研究、通過評分的病例配對研究常用來評價LH、OH的遠(yuǎn)期療效的文獻(xiàn)

作者年度研究類型組別例數(shù)1年生存率3年生存率5年生存率1年無瘤生存率3年無瘤生存率5年無瘤生存率差異Lee等[20]2011病例配對研究LH3386．981．876．078．851．045．3無OH5098．080．676．169．255．955．9Cheung等[11]2013回顧性研究LH3296．687．576．687．372．654．5無OH6495．272．957．063．550．044．3Kim等[21]2014病例配對研究LH29100．0100．092．281．761．754．0無OH2996．592．287．778．660．940．1Han等[22]2015病例配對研究LH4491．687．576．469．752．044．2無OH4493．187．873．274．749．541．2Takahara等[23]2015病例配對研究LH38795．886．276．883．758．340．7無OH38795．884．070．979．650．439．3

2 肝癌腹腔鏡切除術(shù)的熱點問題

國內(nèi)LH經(jīng)歷了早期探索階段、快速發(fā)展階段及推廣階段，目前對肝癌LH有了一個較正確的、全面的認(rèn)識[26]。LH想取得成熟滿意的遠(yuǎn)期療效，仍需在以下問題中進(jìn)一步探索，如哪些患者適合LH、術(shù)前如何評估與規(guī)劃手術(shù)方案、術(shù)中出血如何預(yù)防與控制，腫瘤切緣如何保障等。

2.1 患者的選擇 首先，LH作為肝癌根治術(shù)的一種手術(shù)方式，同樣要求患者的全身狀況評估滿足條件，排除嚴(yán)重的心、腦、腎、肺等嚴(yán)重器質(zhì)性病變，要求Child分級為A級及部分B級，吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at fifteen minute，ICGR15)<10%，剩余肝臟能滿足患者的生理需要，無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶。此外，還需考慮腫瘤大小部位、肝硬化程度、患者年齡及上腹部手術(shù)史等[27]。

從腫瘤位置角度而言，Louisville宣言提出位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段腫瘤是LH的最佳適應(yīng)證，而后上肝段(Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ)腫瘤并不適合用腹腔鏡切除，因為腹腔鏡很難顯露、切除病灶[28]。靠近主要脈管的腫瘤也因為考慮到出血難以控制及擔(dān)心切緣陽性從而使術(shù)者不敢采取腹腔鏡途徑。但隨著腹腔鏡器械的發(fā)展、術(shù)者經(jīng)驗的積累，非常規(guī)位置腫瘤行腹腔鏡切除的報道越來越多。對于靠近主要血管的腫瘤，Minagawa等[29]對病灶離主要血管(門靜脈主干及一級左右分支，肝動脈及下腔靜脈)2 cm以內(nèi)的37例患者行LH，其R0切除率達(dá)到92%，術(shù)后30 d死亡率為0。認(rèn)為距主要血管2 cm的LH具有可行性、安全性。我中心近期報道了42例Ⅶ、Ⅷ段腫瘤切除的病例，其中腹腔鏡組17例，開腹組25例[30]。結(jié)果表明，兩者近期療效相當(dāng)，平均隨訪27個月，兩組復(fù)發(fā)率(37.5% vs.45.5%，P>0.05)、生存率(81.25% vs.81.82%,P>0.05)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們認(rèn)為，Ⅶ、Ⅷ段腫瘤行LH是安全、有效的，遠(yuǎn)期療效相似。Gil等[31]為45例直徑>5 cm(7例直徑>10 cm)的腫瘤行LH，其中6例中轉(zhuǎn)開腹，R0切除率100%，術(shù)中死亡率為0。1年總生存率、無瘤生存率為95.5%與86.0%；3年總生存率、無瘤生存率為86.0%與70.7%。認(rèn)為腫瘤>5 cm的肝癌在腹腔鏡下切除也是安全、可行的。由此可見，一些特殊部位、直徑較大的腫瘤經(jīng)過挑選后也可由有經(jīng)驗的外科醫(yī)師完成，并能取得滿意的手術(shù)效果，擴(kuò)大了手術(shù)適應(yīng)證，但缺乏大數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需慎重選擇。

此外，肝硬化患者的腹腔鏡手術(shù)風(fēng)險很大。據(jù)統(tǒng)計80%～90%的HCC患者存在肝硬化，尤其亞洲國家，乙型、丙型肝炎病毒的感染，成為HCC發(fā)生的高風(fēng)險因素[32]。Shehta等[33]回顧性分析了行LH的232例患者，其中肝硬化組141例，無肝硬化組91例。結(jié)果表明，手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血量、術(shù)后住院時間及并發(fā)癥等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，可以認(rèn)為LH治療HCC合并肝硬化也是安全、可行的。其他方面，如患者年齡、上腹部手術(shù)史等也是LH的考慮因素。隨著全球老齡化，高齡肝癌患者臨床越來越多見。Spampinato等[34]報道了60例行LH的患者，其中年齡≥70歲25例、年齡<70歲35例。結(jié)果表明，近期手術(shù)療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，平均隨訪18個月，肝癌復(fù)發(fā)率、死亡率相似，表明年齡不是LH的限制因素。上腹部手術(shù)史患者會有術(shù)后腸粘連及腹腔內(nèi)解剖移位等情況，往往會給腹腔鏡操作增加難度。Isetani等[35]報道了80例LH的病例，有上腹部手術(shù)史22例(18例有肝臟周圍粘連)，無手術(shù)史58例，術(shù)中均無中轉(zhuǎn)開腹。結(jié)果表明，兩組近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但缺乏遠(yuǎn)期療效數(shù)據(jù)，LH過程中仍應(yīng)慎重選擇。

總之，在LH患者選擇方面，評估患者全身狀況滿足的前提下，對于腫瘤大小、部位、肝硬化程度、年齡及上腹部手術(shù)史等情況均可根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗慎重選擇。

2.2 術(shù)前評估及規(guī)劃 術(shù)前評估包括肝臟的功能學(xué)評估及影像學(xué)評估[36]。很多HCC患者除原發(fā)腫瘤病灶外，還會存在肝實質(zhì)性疾病，如肝硬化、脂肪肝、病毒性肝炎等。因此大多數(shù)HCC患者存在不同程度的肝臟儲備功能下降，LH術(shù)后肝功能不全成為影響患者預(yù)后的重要因素[37]。術(shù)前精確評估肝臟儲備功能，對于降低術(shù)后肝臟功能衰竭的發(fā)生率具有重要意義[38-39]。目前，臨床主要依照Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)及吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)排泄試驗進(jìn)行術(shù)前肝臟功能學(xué)評估。此外，影像學(xué)評估及手術(shù)規(guī)劃可實現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除。CT三維重建可多角度顯示腫瘤的大小、位置及腫瘤與周圍膽管血管的位置關(guān)系[40]。在此基礎(chǔ)上，對腫瘤切除邊界做出設(shè)定，并根據(jù)患者病灶體積及鄰近肝內(nèi)重要結(jié)構(gòu)的受侵情況，規(guī)劃手術(shù)范圍及模擬手術(shù)切除。此外，系統(tǒng)可測量患者剩余肝臟的體積，以明確術(shù)后剩余肝臟能否滿足機(jī)體需求。近期，我中心評價了51例肝癌患者利用三維重建系統(tǒng)評估腫瘤切除體積與切緣效果，結(jié)果表明，三維重建圖像準(zhǔn)確、清晰、直觀，而且在肝臟切除體積、切緣方面，模擬結(jié)果與實際結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明三維重建可較準(zhǔn)確地評估肝癌切除體積及手術(shù)切緣[41]。并且三維重建可縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血及副損傷，利于術(shù)后快速康復(fù)，達(dá)到精準(zhǔn)肝切除的要求[42]。

2.3 術(shù)中出血的預(yù)防及控制 有效控制術(shù)中出血是肝臟外科手術(shù)的重要原則，對于減少肝功能損害、防止術(shù)后肝衰竭、減少術(shù)后并發(fā)癥、降低死亡率具有極其重要的意義。圍手術(shù)期輸血量是肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立影響因素，此因素可能影響肝癌術(shù)后無瘤生存率、總體生存率[43]。近期文獻(xiàn)已證實，術(shù)中大量出血、輸血是增加肝癌切除術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率及腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素[44]。減少術(shù)中出血在于術(shù)中預(yù)防與控制。對于腔鏡下可能出現(xiàn)難以控制的出血，腫瘤均需預(yù)置肝門阻斷帶。相關(guān)文獻(xiàn)指出，半肝血流阻斷、選擇性血流阻斷可減少腹腔鏡肝臟缺血再灌注損傷，降低死亡率[45]。因此對于肝實質(zhì)損害較重、肝臟功能體積處于邊緣狀態(tài)的病例，應(yīng)考慮選擇性半肝血流阻斷及選擇性阻斷門靜脈血流；而對于肝部分切除，肝實質(zhì)體積切除不是很多，可不必解剖第一肝門，預(yù)置阻斷帶即可。此外，術(shù)前手術(shù)規(guī)劃可增強LH的外科管理、減少手術(shù)時間及術(shù)中出血。肝實質(zhì)切開前應(yīng)用術(shù)前三維重建及術(shù)中B超觀察腫瘤周圍血管情況，切肝過程中對可能出現(xiàn)的血管預(yù)判，及時閉合，減少出血的機(jī)會。由于距離肝表面1 cm的范圍內(nèi)無大的脈管，可用超聲刀一次離斷較多肝實質(zhì)，離斷至深部后則需精細(xì)顯露肝內(nèi)主要管道結(jié)構(gòu)，對于直徑3 mm以下的脈管，可直接凝固切斷；大于3 mm時，應(yīng)用鈦夾或生物夾夾閉后切斷；而大于7 mm的血管、膽管，則應(yīng)用絲線結(jié)扎或使用切割閉合器。雖然許多學(xué)者認(rèn)為切割閉合器無法辨別肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，但幾乎所有作者報道使用閉合器來確保主要血管的閉合甚至肝動脈及門靜脈[46]。如果術(shù)中出現(xiàn)較多出血，可通過短暫暫停人工通氣提高CO2氣腹壓、降低氣道阻力減少靜脈回流。盡管沒有詳細(xì)數(shù)據(jù)報道氣腹壓的具體數(shù)值，但在盛岡會議上，相關(guān)專家認(rèn)為應(yīng)控制在16～20 mmHg[47]。此外，外科醫(yī)生腔鏡下縫合技巧也是控制術(shù)中出血的關(guān)鍵。

2.4 腫瘤切緣的保障 手術(shù)切緣是評判外科手術(shù)切除質(zhì)量的直觀指標(biāo)，可直接影響患者的遠(yuǎn)期療效[48]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，LH與OH手術(shù)切緣陽性率無明顯差異[49]。對于肝癌手術(shù)最佳切緣一直存有爭議，日本指南推薦只要無腫瘤暴露即可[29]，一些中心推薦5 mm作為合適的手術(shù)切緣[50]，但也有研究指出，切緣超過1 cm能降低HCC的復(fù)發(fā)率[51]。要保證手術(shù)切緣，腫瘤定位十分關(guān)鍵，腹腔鏡下由于缺乏手感，定位尤為困難。術(shù)前超聲引導(dǎo)下腫瘤穿刺注入無水乙醇及亞甲藍(lán)或術(shù)中超聲引導(dǎo)下腫瘤穿刺可很好的確定腫瘤位置；術(shù)中腔鏡超聲的應(yīng)用給腫瘤定位帶來了極大的便利。另有報道術(shù)中ICG熒光成像系統(tǒng)識別HCC的敏感性高，可聯(lián)合使用ICG熒光成像、超聲識別腫瘤[52-53]；還有腔鏡超聲下使用門靜脈穿刺技術(shù)注入ICG行解剖性肝切除術(shù)的報道[54]。對于肝大部切除，為保證安全的手術(shù)切緣，減少不必要的腫瘤暴露，可使用三維重建聯(lián)合術(shù)中B超確定腫瘤的切除線。雖然有研究指出，腫瘤距主要血管1 cm仍可保留血管；但對于距主要血管不足1 cm的腫瘤，為確保足夠的切緣、減少不必要的腫瘤暴露，主張不保留血管或不推薦腔鏡手術(shù)。對于肝局部切除，如果腫瘤位于肝臟周邊，應(yīng)常規(guī)使用術(shù)中B超，劃定切除范圍，確保手術(shù)切緣，行非解剖性LH；而對于距肝臟表面大于3 cm的腫瘤，需依據(jù)術(shù)中超聲確定腫瘤大小及具體位置、毗鄰周圍血管關(guān)系，判斷腔鏡手術(shù)的難度并結(jié)合術(shù)者經(jīng)驗，如果可以，則行非解剖性LH。此外，解剖性LH能保留更多的肝實質(zhì)，并可確保腫瘤切除，需使用Glissonian法選擇性阻斷并依據(jù)缺血線進(jìn)行切除[55-56]，應(yīng)用于LH中仍是較大的挑戰(zhàn)。

2.5 其他 除此，減少術(shù)中肝癌細(xì)胞播散、種植與遠(yuǎn)期療效關(guān)系密切。隨著對腫瘤生物學(xué)特性的了解，人們認(rèn)識到肝癌腹腔鏡切除術(shù)的無瘤原則或非接觸原則十分重要。除手術(shù)切緣保障不暴露腫瘤外，禁止暴力牽拉、擠壓，及時吸盡術(shù)中滲液滲血，術(shù)中蒸餾水沖洗，標(biāo)本離體及時裝入標(biāo)本袋，術(shù)畢創(chuàng)面使用欖香烯沖洗，并放置5-氟尿嘧啶緩釋劑等均具有重要意義[57]。

3 總 結(jié)

隨著肝癌LH技術(shù)的逐步成熟及手術(shù)經(jīng)驗的積累，其遠(yuǎn)期療效也達(dá)到了一個比較滿意的結(jié)果。但LH仍是難度較大的手術(shù)，需要更多的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)及更多的醫(yī)學(xué)中心參與到多中心隨機(jī)對照研究中，并拿出更加令人信服的證據(jù)。

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江蘇省“科教興衛(wèi)工程”醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才和創(chuàng)新團(tuán)隊項目(編號：LJ201134)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(編號：BL2014060)；南通市肝膽胰外科臨床醫(yī)學(xué)中心建設(shè)項目

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