李亞楠 王芹芳 劉魏 彭沖 趙晶晶

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050015）

馬來酸來那替尼的合成工藝研究

李亞楠 王芹芳 劉魏 彭沖 趙晶晶

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050015）

馬來酸來那替尼(Neratinib Maleate)是一種新型的不可逆的ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(ErbB-TKI)，能有效抑制ErbB-1酪氨酸激酶和ErbB-2酪氨酸激酶活性。本文就其合成方法進(jìn)行綜述，以咨為醫(yī)藥開發(fā)提供參考借鑒。

馬來酸來那替尼；合成；Neratinib Maleate

馬來酸來那替尼(Neratinib Maleate)化學(xué)名為（E）-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺馬來酸鹽，是由美國生Puma物技術(shù)公司研發(fā)的治療乳腺癌的藥物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，是繼拉帕替尼之后針對HER2和HER1多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，為不可逆的ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(ErbB-TKI)。本品于2014年9月完成了Ⅲ期臨床研究，數(shù)據(jù)表明治療早期HER2陽性乳腺癌，本品療效優(yōu)于羅氏的赫賽汀（Herceptin）[1]。

有關(guān)來那替尼的合成路線報道較少，首先介紹一下原研公司在專利CN 101203494中公開的制備方法，如圖1所示，以N-(4-氨基-2-乙氧基-苯基)-乙酰胺為起始原料，先經(jīng)高溫反應(yīng)構(gòu)建喹啉環(huán)，得到母核3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉，再依次引入兩個側(cè)鏈得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝路線合成步驟較長，總收率偏低，構(gòu)建喹啉環(huán)的反應(yīng)需要在高溫條件下進(jìn)行，而且氯化劑氧氯化磷對使用人員和環(huán)境都會產(chǎn)生不利影響。

圖1 馬來酸來那替尼原研路線

下面介紹兩種改進(jìn)的合成路線

方法一：周峰等[2]以(4-溴-2-氯苯氧基)甲基-2-吡啶和4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉為原料，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺)-7-乙氧基-6-硝基-3-氰基喹啉，其中硝基經(jīng)還原體系還原得到氨基后，再與(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯鹽酸鹽縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物來那替尼，如圖2所示。該路線具有合成步驟短，反應(yīng)條件溫和，收率高，原料易得，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

圖2 周峰等的合成路線

方法二：張巍等[3]以6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈和2-氯-4-氨基苯酚為原料，在二氯甲基吡啶鹽酸鹽的作用下，連續(xù)反應(yīng)經(jīng)過過度中間態(tài)制得目標(biāo)產(chǎn)物來那替尼，如圖3所示。該方法采用連續(xù)反應(yīng)，二氯甲基吡啶鹽酸鹽既是第一階段的催化劑，又是第二階段的反應(yīng)試劑，原料簡單易得，收率高，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)生的廢液極少，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖3 張巍等的合成路線

結(jié)語

綜上所述，改進(jìn)的兩條路線在已報道制備方法的基礎(chǔ)上，簡化了操作步驟，采用了更加溫和的反應(yīng)條件，物料簡單易得，且相對綠色環(huán)保，可以考慮在工業(yè)化生產(chǎn)上進(jìn)行推廣和應(yīng)用。

[1]汪海波，羅海榮等.來那替尼及其有關(guān)物質(zhì)的合成與結(jié)構(gòu)鑒定.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015,46(10),1063-1068.

[2]周峰，金華等.一種抗腫瘤藥馬來酸來那替尼的制備方法:中國,20150881002[P].2016-02-17.

[3]張巍，吳水長等.一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑來那替尼的新型制備方法:中國,201510255639[P].2016-04-06.

李亞楠，女，（1983-），河北省邢臺市人，碩士，工程師，研究方向：新藥研發(fā)。

趙晶晶，女，（1984-），河北省滿城縣人，碩士，工程師，研究方向：新藥研發(fā)