高磊，肖建強(qiáng)，何國(guó)平

（江蘇省常州市武進(jìn)人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇常州213002）

·臨床研究·

78例地高辛中毒的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素分析

高磊，肖建強(qiáng)，何國(guó)平

（江蘇省常州市武進(jìn)人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇常州213002）

目的探討地高辛中毒患者的臨床特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，回顧性分析78例地高辛中毒患者的臨床資料。結(jié)果78例患者中，男23例，女55例；平均年齡（77.43±8.3）歲。56例患者出現(xiàn)了消化道不良反應(yīng)，10例產(chǎn)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，63例有不同類型的心律失常，18例伴腎功能減退，25例伴低血鉀；89.74%的患者血清地高辛質(zhì)量濃度大于2.0 ng／mL。結(jié)論地高辛中毒常見的臨床表現(xiàn)有消化道癥狀、神經(jīng)精神癥狀及心律失常；地高辛中毒相關(guān)因素包括年齡、性別、藥物劑量、電解質(zhì)水平、腎功能等；使用地高辛主張采用小劑量維持療法，注意劑量個(gè)體化，密切觀察有無中毒先兆，及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以有效減少或避免中毒的發(fā)生。

地高辛；中毒；易患因素；血藥濃度；合理用藥

地高辛屬洋地黃制劑，是臨床治療充血性心力衰竭和室上性快速型心律失常的常用藥物。近年來，隨著一些新興藥物的面世及非藥物治療方法的進(jìn)展，如心臟再同步化治療，再加上地高辛并不降低心力衰竭患者總病死率，故心力衰竭的治療對(duì)地高辛的依賴性大大降低。但地高辛在心力衰竭藥物治療中仍保持著一定地位，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》仍維持對(duì)地高辛原有的推薦等級(jí)（Ⅱa，B）[1]。但其安全劑量范圍較小，個(gè)體差異大，尤其是高齡、血鉀丟失及腎功能減退者安全劑量范圍更小，更易發(fā)生中毒。近年來，地高辛治療的安全性雖有所提高，但中毒現(xiàn)象仍屢見不鮮，臨床診療中如何更好地規(guī)范地高辛的使用，以減少或避免中毒十分重要。為此，本研究中結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)我院收治的78例地高辛中毒患者的臨床資料進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2002年1月至2016年5月收治的地高辛中毒住院患者78例。其中男23例，女55例；年齡44～93歲，平均（77.43±8.3）歲；患者心功能均為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。擴(kuò)張型心肌病10例，心臟瓣膜疾?。òL(fēng)濕性和非風(fēng)濕性）26例，缺血性心臟病20例，肺源性心臟病5例，高血壓性心臟病11例，單純心房顫動(dòng)合并心力衰竭6例。

1.2 服藥方法

患者均口服地高辛片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020678，規(guī)格為每片0.25 mg），其中19例口服0.125 mg／d，53例口服0.25 mg／d，6例口服0.5mg／d。6例患者在長(zhǎng)期口服地高辛基礎(chǔ)上于入院后同時(shí)靜脈使用不同劑量的去乙酰毛花苷注射液(商品名西地蘭，成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021538，規(guī)格為每支2m L∶0.4mg）。

1.3 地高辛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)

用藥中出現(xiàn)不能以原來的心臟病及其他原因解釋的癥狀，如胃腸道癥狀和（或）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及新出現(xiàn)的心律失常，停用地高辛后中毒癥狀及心律失常好轉(zhuǎn)或消失[2]。需結(jié)合血清地高辛質(zhì)量濃度綜合判斷。

2 結(jié)果

2.1 地高辛中毒臨床表現(xiàn)

56例患者出現(xiàn)不同程度的消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐等腹部不適；10例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭昏、頭痛、煩躁等；2例出現(xiàn)綠視等視覺改變。本研究中，49例患者合并有頻發(fā)室性早搏，部分表現(xiàn)為二聯(lián)律或多源性，竇性心動(dòng)過緩6例，竇性停搏1例，二度至三度房室傳導(dǎo)阻滯7例。詳見表1。

表1 78例地高辛中毒的臨床表現(xiàn)（n＝78）

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

25例患者（32.05%）伴低血鉀，K＋2.43～3.46mmol／L，平均（3.01±0.23）mmol／L；3例（3.85%）有高鉀血癥，K＋5.87～6.69 mmol／L，平均（6.22±0.42）mmol／L；低鎂血癥9例（11.54%）；合并腎功能異常18例（23.08%）。

2.3 地高辛質(zhì)量濃度測(cè)定

血清地高辛質(zhì)量濃度分布見表2，其中70例（89.74%）患者血清地高辛質(zhì)量濃度大于2.0 ng／m L，其質(zhì)量濃度范圍為2.3～6.5 ng／m L。

表2 78例患者血清地高辛質(zhì)量濃度分布情況

3 討論

3.1 中毒表現(xiàn)

地高辛中毒的主要表現(xiàn)有胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀及心臟表現(xiàn)等。其最早的癥狀為消化道不適，如厭食、惡心、嘔吐等。這些癥狀也可能由心力衰竭加重或其他并發(fā)癥引起，應(yīng)注意鑒別。使用地高辛藥物時(shí)如出現(xiàn)無法解釋的胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及新增加的心律失常時(shí)，應(yīng)警惕地高辛中毒可能，需及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，必要時(shí)需停藥觀察。

3.2 血藥濃度與中毒反應(yīng)的相關(guān)性

目前，循證醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，地高辛的療效與其血藥濃度密切相關(guān)。Abad－Santos等[3]的研究表明，地高辛質(zhì)量濃度是洋地黃毒性相關(guān)的唯一的獨(dú)立因素。地高辛藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異很大，且治療窗窄，其理想質(zhì)量濃度為0.7～1.2 ng／mL，有效治療質(zhì)量濃度超過1.2 ng／mL會(huì)引起患者病死率升高，地高辛質(zhì)量濃度大于2.0 ng／mL為超出安全范圍[4]。地高辛潛在中毒質(zhì)量濃度為2.0 ng／mL，當(dāng)超過此質(zhì)量濃度時(shí)中毒可能性增加。地高辛血藥濃度小于該質(zhì)量濃度時(shí)也可能出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，可能與腎功能不全、低鉀及低氧等因素有關(guān)。地高辛質(zhì)量濃度測(cè)定對(duì)于臨床監(jiān)測(cè)地高辛中毒具有一定的指導(dǎo)意義，可為臨床診治提供客觀依據(jù)，但由于患者個(gè)體差異很大，仍需結(jié)合臨床綜合判斷。

3.3 易患因素

年齡：年齡對(duì)地高辛血藥濃度有顯著影響，隨著年齡的增加，地高辛血藥濃度呈增高趨勢(shì)[5]。老年人腎排泄功能下降，地高辛半衰期延長(zhǎng)，易造成蓄積。地高辛的吸收50%與骨骼肌結(jié)合，老年人骨骼肌減少，使地高辛表觀分布容積下降，再加上老年人組織Na＋，K＋－ATP酶減少，對(duì)該藥物敏感性增加[6]。本研究中患者的平均年齡約為77歲且僅1例年齡小于65歲，文化水平相對(duì)偏低，醫(yī)學(xué)常識(shí)匱乏，甚至個(gè)別患者未按醫(yī)囑正確服藥，且不能及時(shí)就診，增加了地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

性別：本研究中女性患者明顯多于男性，男女比例約為1∶2.39。性別對(duì)患者地高辛血藥濃度有一定影響。研究發(fā)現(xiàn)，年齡超過45歲后，女性患者的地高辛中毒比例顯著高于男性[7]，可能是因?yàn)橹欣夏昱曰颊咧颈壤^男性高，而脂肪組織不攝取地高辛，同樣給藥劑量時(shí)中老年女性的地高辛質(zhì)量濃度高于男性，地高辛中毒風(fēng)險(xiǎn)也較男性高[8]。

藥物劑量：洋地黃治療量約為中毒量的60%，故易出現(xiàn)中毒。服用劑量越大，服用時(shí)間越長(zhǎng)，洋地黃存量增加，越易因積蓄過多導(dǎo)致中毒。地高辛的給藥方法為小劑量維持療法，延長(zhǎng)間隔時(shí)間，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)地高辛質(zhì)量濃度。對(duì)于老年人，尤其是體型瘦小、腎功能減退者更要采用小劑量給藥方法。對(duì)于部分患者，即使0.125mg／d維持量亦可引起中毒，必要時(shí)需隔日給藥0.125mg甚至更小劑量。此外，還需注意盡量減少靜脈用洋地黃制劑與口服地高辛同時(shí)使用。

腎功能：地高辛約85%以原形由腎臟排出，其在正常人血漿中的半衰期為1.2～2.2 d，腎功能減退可導(dǎo)致地高辛半衰期延長(zhǎng)，易蓄積，增加中毒風(fēng)險(xiǎn)。血清地高辛質(zhì)量濃度與腎功能密切相關(guān)，腎功能受損是地高辛毒性增強(qiáng)的主要決定因素[9]。

電解質(zhì)：約50%地高辛中毒病例合并不同程度的電解質(zhì)紊亂，主要表現(xiàn)為低鉀、低鈉、低鎂等，常與以下因素有關(guān)，如心力衰竭患者食欲減退攝入不足、嘔吐及使用利尿劑等。鉀離子和鎂離子缺乏時(shí)易發(fā)生心律失常，并可使地高辛的排泄減少而導(dǎo)致蓄積，且對(duì)地高辛敏感性增加，因此易促發(fā)毒性反應(yīng)[10]，低鉀、低鎂是引起地高辛中毒的重要誘因。地高辛中毒患者應(yīng)積極糾正低鉀血癥，即使血鉀在正常范圍低限時(shí)也需適當(dāng)補(bǔ)鉀。當(dāng)然，部分長(zhǎng)期心力衰竭的老年人，尤其是合并腎功能異常時(shí)，可能伴有高血鉀，故不可盲目補(bǔ)鉀。應(yīng)用地高辛過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，發(fā)現(xiàn)紊亂及時(shí)糾正。

3.4 合理用藥措施

臨床使用地高辛中應(yīng)注意劑量個(gè)體化，尤其要根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量、腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、電解質(zhì)、藥物相互作用等情況而定。在服藥期間需密切觀察有無中毒先兆，開展個(gè)體化給藥，對(duì)于年齡大于70歲老年患者，尤其是合并腎功能不全的患者，應(yīng)從小劑量(0.062 5 mg／d甚至更低)開始使用，及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以有效減少或避免地高辛中毒的發(fā)生。

發(fā)生地高辛中毒時(shí)首先應(yīng)停藥，尋找并去除誘因，糾正電解質(zhì)紊亂，對(duì)不同的心律失常采取有針對(duì)性的處理，對(duì)于嚴(yán)重緩慢型心律失常，必要時(shí)需安置臨時(shí)起搏器。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪乳可有效地清除地高辛中毒患者血中的地高辛[11]。對(duì)于部分急危重癥患者，為盡快降低地高辛質(zhì)量濃度及改善癥狀，可進(jìn)行血液灌流及地高辛特異抗體治療[12－14]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98－122.

[2]陳國(guó)偉，鄭宗鄂.現(xiàn)代心臟內(nèi)科學(xué)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1996：613.

[3]Abad－Santos F，Carcas AJ，Ibanez C，et al.Digoxin level and clinicalmanifestations as determinants in the diagnosis of digoxin toxicity[J].Ther Drug Monit，2000，22（2）：163－168.

[4]曾祥鴻.再評(píng)洋地黃在心血管疾病中的臨床使用[J].中國(guó)處方藥，2004(12)：69－73.

[5]李倩，王雪明，西娜.我院101例地高辛中毒臨床相關(guān)因素分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（2）：201－212.

[6]趙文艷.地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)分析[J].江蘇醫(yī)藥，2006，32（4）：381.

[7]趙振宇，張成義，朱樂亭，等.2 603例地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析[J].藥品評(píng)價(jià)，2012，9（23）：34－36.

[8]Schmiedl S，Szymanski J，RottenkolberM，etal.Age－and genderspecific incidence of hospitalisation for digoxin intoxication[J].Drug Safety，2007，30（12）：1171－1173.

[9]Jitapunkul S，Kongsawat V，Sutheparak S.Digoxin toxicity in Thai medical patients：clinicalmanifestations and an appropriate diagnostic serum level[J].Southeast Asian JTrop Med Public Health，2002，33（3）：608－612.

[10]曹洪富.110例地高辛中毒臨床相關(guān)因素分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26（8）：894－895.

[11]邵鋒，李良海.脂肪乳治療地高辛中毒的臨床觀察[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2015，21（6）：445－449.

[12]王軍升，張英.血流灌注在搶救重癥地高辛中毒中的應(yīng)用[J].中國(guó)血液凈化，2005，4（2）：106.

[13]Antman EM，Wenger TL，Butler VP，etal.Treatment of150 cases of life－threatening digitalis intoxication with digoxin－specific Fab antibody fragments.Final report of a multicenter study[J].Circulation，1990，81（6）：1744－1752.

[14]Santos－Araujo C，Campos M，Gavina C，et al.Combined use of plasmapheresis and antidigoxin antibodies in a patient with severe digoxin intoxication and acute renal failure[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22（1）：257－258.

Clinical Characteristics and Related Factors of Digoxin Intoxication in 78 Cases

Gao Lei，Xiao Jianqiang，He Guoping
（Department of Cardiology，Changzhou Wujin People′s Hospital，Changzhou，Jiangsu，China 213002）

Ob jective To investigate the clinical characteristics of patients with Digoxin intoxication and provide references for clinical rational drug use.M ethods The clinical data of 78 patients with Digoxin intoxication was retrospectively analyzed combined with domestic and foreign literature.Results The average age of 78 patients was(77.43±8.3)years old，including 23 cases of male and 55 cases of female.56 patients appeared gastrointestinal reaction，10 patients had central nervous system symptoms，and there were different types of arrhythmia in 63 patients，18 patients were accompanied with renal hypofunction and 25 patients had hypokalemia.The serum Digoxin concentration was greater than 2.0 ng／m L in 89.74%of the poisoning patients.Conclusion The common clinical manifes-tations of Digoxin intoxication included gastrointestinal symptoms，neuropsychiatric symptoms and arrhythmias.The related factors of Digoxin intoxication included age，sex，drug dosage，electrolyte，renal function，etc.The use of Digoxin with low－dose maintenance therapy should be adopted.We should pay attention to the dose individualization，closely observe any toxic precursor and timely monitor the blood drug concentration，in order to effectively reduce or avoid the occurrence of poisoning.

Digoxin；intoxication；risk factor；blood concentration；rational drug use

R595.4；R972＋.2

A

1006－4931(2017)10－0066－04

2016－12－08；

2017－01－26)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.019

高磊，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科合理用藥，（電子信箱）gaolei801201＠sina.com。