滕以書，冼志雄，韓賽紅，潘宏光，黎才衛(wèi)，梁振江

（廣東省深圳市兒童醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東深圳518026）

·臨床研究·

糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征療效及對血漿Orexin－A水平的影響

滕以書，冼志雄，韓賽紅，潘宏光，黎才衛(wèi)，梁振江

（廣東省深圳市兒童醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東深圳518026）

目的探討糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患兒的療效及對血漿Orexin－A水平的影響。方法選擇經多導睡眠監(jiān)測（PSG）確診為OSAHS的患兒156例，選擇45例正常兒童作為對照組。治療前，測定兩組的Orexin－A水平。試驗組患兒應用糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療3個月后，采用放射免疫測定法測定血漿Orexin－A水平；記錄PSG檢查得到的呼吸暫停低通氣指數（AHI）和最低血氧飽和度（LSaO2）。結果試驗組患兒Orexin－A水平治療前明顯高于對照組患兒，治療后則明顯降低（P＜0.05）；治療后，試驗組患兒LSaO2水平明顯高于治療前（P＜0.05）；OSAHS患兒血漿Orexin－A水平與LSaO2呈負相關，與AHI呈正相關。結論糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療OSAHS療效佳，可降低患兒血漿Orexin－A水平，升高LSaO2水平?；純篛rexin－A水平與LSaO2呈負相關，與AHI呈正相關，其有望作為評價OSAHS患兒嚴重程度的指標之一。

糠酸莫米松；孟魯司特鈉；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；Orexin－A；小兒

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[1]（obstructive sleep apneahypopneasyndrome，OSAHS）為兒童常見病，如不及時治療可導致多種并發(fā)癥。腺樣體和（或）扁桃體肥大是兒童OSAHS的主要原因，也是兒童重要的免疫淋巴組織，其位于咽部，在預防兒童呼吸道感染的過程中發(fā)揮著重要免疫作用[2]。但由于腺樣體和扁桃體的自身組織結構和生理功能，在炎性因子刺激的情況下易發(fā)生病理性增生，導致兒童OSAHS而引發(fā)鼻竇炎、中耳炎、咽炎等[3]。同時，腺樣體和扁桃體肥大導致氣道變窄，引發(fā)呼吸道堵塞，導致打鼾，如長時間打鼾，可能導致睡眠大腦組織缺氧，對小兒的智力發(fā)育等造成損害[4]。由于呼吸道不通暢，患兒易張口呼吸，長期張口呼吸可造成“腺樣體面容”，影響兒童外觀[5]。手術切除是治療兒童OSAHS的主要方法，但由于患兒年齡小，手術過程中需全身麻醉，手術耐受性差，患兒家長對手術和麻醉有一定的心理負擔，故探討針對兒童OSAHS的非手術治療方案具有重要意義。Orexin是下丘腦分泌合成的一對興奮性神經肽的合稱，最初被認為是參與對攝食行為的調節(jié)的神經遞質。不久便發(fā)現其作用范圍更廣，因為大量神經元通路包括能量平衡、睡眠覺醒、傷害感受、獎賞系統(tǒng)、食物與藥物成瘤、生殖及心血管和腎上腺功能都可被Orexin激活[6]。Orexin可分為A，B兩型，Orexin－A參與睡眠－覺醒的調控[7]。本研究中探討了非手術治療對于兒童OSAHS的療效及Orexin－A水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經電子喉鏡檢查提示腺樣體肥大和（或）扁桃體肥大，多導睡眠呼吸監(jiān)測（PSG）證實為OSAHS；均有睡眠打鼾和憋氣等癥狀；1個月內無上呼吸道感冒病史。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；患兒家長簽署知情同意書。

排除標準：先天性顱面畸形；喉部畸形及喉部占位性病變等。

病例選擇與分組：選取2015年4月至2016年4月在醫(yī)院耳鼻咽喉科住院的OSAHS患兒156例為試驗組，其中男80例，女76例；年齡3～14歲；病程3個月至12年；體質量指數為（15.5±3.4）kg／m2。選取在我科住院行耳前瘺管、慢性扁桃體炎、食道異物等手術患兒45例患兒作為對照組，男25例，女20例；年齡2～13歲，體質量指數（14.5±2.5）kg／m2。兩組患兒的年齡、體質量指數等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

試驗組患兒采用糠酸莫米松鼻噴劑（MSD Belgium BVBA／APRL，進口藥注冊證號H20140100，規(guī)格為每撳50μg）噴鼻1次／天，每鼻孔各噴1次（每噴50μg）；孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp Dohme Australia Pty Ltd，進口藥注冊證號H20120364，規(guī)格為每片4mg）口服劑量按照年齡劃分，3～6歲每次4mg，6歲及6歲以上每次5 mg，均為1次／天，睡前服用。治療周期均為3個月。對照組患兒未行任何針對OSAHS疾病的治療。

1.3 觀察指標

PSG監(jiān)測：記錄眼電圖、腦電圖、口鼻氣流量、血氧飽和度、頦下肌電圖、鼾聲強度、胸腹呼吸動度、睡眠體位和心電圖等指標。電腦自動后人工糾正。依據2007年發(fā)布的兒童OSAHS診療指南草案，睡眠中最低血氧飽和度(LSaO2)低于92%可判斷為為低氧血癥，整夜睡眠中呼氣暫停低通氣指數(AHI)超過5次／h為異常，符合以上2點可診斷為兒童OSAHS[1]。藥物治療前對所有患兒行PSG監(jiān)測，并于治療3個月后復查。

采用放射免疫分析法測定血漿Orexin－A水平：行PSG監(jiān)測的兒童次日撤機，于7：00空腹采靜脈血3mL，存放于乙二胺四乙酸抗凝管中，搖勻后放置入抑肽酶的試管中搖勻，低溫離心，置－70℃低溫保存待測。采用美國Phoenix公司試劑盒，按說明書操作采測定血漿Orexin－A濃度。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件分析。試驗組與對照組兒童體質量指數、年齡比較采用兩獨立樣本的t檢驗，藥物治療前后睡眠中LSaO2與AHI的采用配對樣本t檢驗，Orexin－A濃度與AHI及LSaO2的相關性采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

12例患兒因在外地不能來院，未行PSG檢查和Orexin－A檢查。試驗組治療后PSG監(jiān)測AHI明顯低于治療前，LSaO2明顯高于治療前，詳見表1。

OSAHS患兒Orexin－A水平治療前明顯高于對照組，治療后Orexin－A水平明顯下降，詳見表2。OSAHS患兒血漿Orexin－A水平與AHI呈正相關（r＝0.456，P＜0.01），與LSaO2呈負相關（r＝－0.587，P＜0.01）。

表1 試驗組患兒治療前后觀察指標比較()

表1 試驗組患兒治療前后觀察指標比較()

時間治療前（n＝156）治療后（n＝144）t值P PSC監(jiān)測AHI(次／h) 19.57±8.38 6.21±5.36 3.38＜0.01 LSaO2(%) 81.10±7.80 90.79±12.26 2.24＜0.01

表2 觀察對象Orexin－A水平測定數值

3 討論

兒童OSAHS最常見的原因是扁桃體和腺樣體肥大，常見癥狀有鼻塞、打鼾、注意力不集中、咳嗽、學習能力減退等癥狀，外表看起來有些會有典型的“腺樣體面容”，如伴發(fā)細菌感染，則容易引發(fā)慢性鼻竇炎、中耳積液、口臭等，對小孩子的生長發(fā)育影響很大。經常打鼾的兒童在口頭表達和社會交際方面比一般兒童問題更多，較易出現沖動、急躁、焦慮和沮喪的情緒。打鼾會妨礙正常呼吸，導致不同程度的缺氧。這些出現問題的兒童在接受治療后，解除了睡眠呼吸障礙的困擾，其學習成績、交際能力均明顯提高。治療方法包括手術治療和藥物治療。

研究發(fā)現，乙酰半胱氨酸白三烯與腺樣體有關[8]，免疫熒光方法研究已證明，腺樣體肥大患者存在白三烯過度聚集及過度表達的問題。孟魯司特鈉是乙酰半胱氨酸白三烯受體的拮抗劑，能與特異性受體結合產生抑制炎性反應，在氣道慢性炎癥性疾病中廣泛的應用，不良反應少。鼻內糖皮質激素對腺樣體肥大的治療早已得到證實[9]。手術治療是解決腺樣體肥大和扁桃體肥大的主要方法，但Paulussen等[10]懷疑切除腺樣體和扁桃體組織對機體免疫系統(tǒng)會產生負面影響，術后出血風險較大，且有報道腺樣體術后復發(fā)的概率為10%～20%[11]。

趙侖[12]及Ohayon等[13]在1998年各自發(fā)現了一種大鼠下丘腦外側區(qū)合成和分泌的具有促進動物攝食作用的小分子肽，并分別命名為Hypocretin和Orexin。目前多數研究人員更愿將這類能增加食欲的活性肽稱為為Orexin。Orexin分為Orexin－A和Orexin－B。對大鼠腦組織的研究表明，Orexin除了睪丸組織中低濃度的表達之外，幾乎全部表達于腦組織中。同時也論證了其僅僅在大腦神經系統(tǒng)中發(fā)揮調節(jié)作用的理論。Orexin神經元在大鼠下丘腦腹部及下丘腦兩側呈對稱性分布，在下丘腦的其他部位也可見分布。Orexin神經元的形態(tài)多變，從瘦小的的橢圓形到大的多角狀。

Zhang等[14]觀察了大腦組織中與覺醒－睡眠相關的一些核的Orexin免疫組化染色，在相關區(qū)域可見到卵圓形或圓形的“斑點樣”表達，而在有些特異部位表達降低。由于Orexin神經元分布有限，但不影響Orexin神經元的神經纖維投射范圍較大，人的Orexin神經纖維的投射范圍與動物相近，包含多個腦區(qū)結構。通過對能纖維的投射區(qū)域及其受體分布區(qū)域的研究表明，Orexin信號表達區(qū)的功能還與學習記憶過程和睡眠中覺醒有關，特別與覺醒與睡眠狀態(tài)的調整有關。

動物實驗研究表明，Orexin神經元纖維向介入調控睡眠－覺醒調控的腦組織區(qū)密集投射[15－16]，在睡眠－覺醒相應大腦區(qū)局部注射Orexin可明顯引發(fā)覺醒增加、睡眠減少[17]。去除小鼠的Orexin基因同樣會引發(fā)發(fā)作性睡病樣癥狀，即病態(tài)快速動眼睡眠和猝倒楊表現[18]。研究表明，發(fā)作性睡病患者血液及腦脊液中Orexin－A濃度明顯下降。故可明確Orexin－A介入睡眠覺醒的調控，對睡眠覺醒周期的調控有重要作用。

本研究結果顯示，治療3個月后，試驗組患兒睡眠鼾癥癥狀明顯減輕，表明糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療兒童OSAHS的臨床療效佳，可作為手術切除之外的供家長和醫(yī)師選擇的治療方法。試驗組患兒藥物治療前Orexin－A水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，提示OSAHS患兒Orexin－A水平明顯高于對照組，且藥物治療后患兒Orexin－A水平明顯降低。患兒藥物治療3個月后，Orexin－A水平明顯降低。OSAHS患兒血漿Orexin－A水平LSaO2呈負相關，與AHI呈正相關。治療后，隨著患兒打鼾癥狀改善消失后，Orexin－A水平亦明顯降低，提示Orexin－A水平與患兒OSASHS的嚴重程度密切相關，本研究與以往研究結果一致[19]。

國內外研究表明，多數發(fā)現OSAHS患者血漿Orexin－A濃度較對照組水平上升[20－23]，少數發(fā)現OSAHS患者血漿Orexin－A濃度較對照組下降。出現了截然相反的結果，可能與檢測和試驗方法有一定的關系，可待深入研究對比。但這些研究均表明血漿Orexin－A濃度與OSAHS有一定的關系，其水平檢測有望成為篩查OSAHS的方法之一。本研究結果表明，Orexin－A在調節(jié)睡眠－覺醒的過程中有重要作用，OSAHS患兒血漿Orexin－A水平升高可能與睡眠過程中呼吸暫停導致低氧血癥有關。故血漿Orexin－A有望作為評價OSAHS患兒嚴重程度的一個生物學指標。

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C linical Efficacy of M om etasone Furoate Aqueous Nasal Sp ray Com bined w ith M ontelukast Sodium in Treating OSAHS and Its Effect on Plasm a O rexin－A Level

Teng Yishu，Xian Zhixiong，Han Saihong，Pan Hongguang，Li Caiwei，Liang Zhenjiang
（Department of Otolaryngology，Shenzhen Children′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518026）

Objective To investigate the clinical efficacy of Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium in treating obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）and its effect on plasma Orexin－A level.M ethods Totally 156 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography（PSG）were selected as the experimental group，45 normal children were selected as the control group.The Orexin－A levels of the two groups were measured before treatment.The experimental group was treated with Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium for 3 months，after treatment，the plasma Orexin－A level was measured by radioimmunoassay，the AHI and minimum LSaO2were recorded by PSG.Resu lts Before treatment，The Orexin－A levels of the experimental group was significantly higher than that of the control group，but it decreased obviously after treatment（P＜0.05）.After treatment，the level of LSaO2in the experimental group was significantly higher than that before treatment（P＜0.05）.Plasma Orexin－A level was negatively correlated with LSaO2in children patients with OSAHS，and positively correlated with AHI.Conclusion Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium for treating OSAHS has good effect，it can reduce the plasma Orexin－A level and raise the LSaO2level in the children patients.The Orexin－A level was negatively correlated with LSaO2in children patients with OSAHS，and positively correlated with AHI，which could be used as an indicator of the severity of children patients with OSAHS.

Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray；Montelukast Sodium；obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Orexin－A；children

R969.4；R974

A

1006－4931(2017)10－0041－04

2017－01－10；

2017－02－26)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.011

深圳市科技計劃項目[JCYJ20140416141331540]。

滕以書，男，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向為兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病診療，（電子信箱）tys118＠163.com。

梁振江，男，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向為兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病診療，（電子信箱）ldoctor＠163.com。