歐云國，何海云，單雪峰，黃華

（1.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司，重慶400061；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

·實(shí)驗(yàn)研究·

伊潘立酮－羥丙基－ β－環(huán)糊精包合物的制備及表征、肌肉刺激和藥代動(dòng)力學(xué)研究

歐云國1，何海云2，單雪峰2，黃華2

（1.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司，重慶400061；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

目的通過對(duì)伊潘立酮與羥丙基－ －環(huán)糊精（HP－ －CD）包合作用進(jìn)行對(duì)比研究，達(dá)到制備安全、有效的肌肉注射給藥制劑的目的。方法分別研究伊潘立酮在HP－ －CD水溶液與HP－ －CD 0.2%磷酸溶液中的相溶解度曲線；采用溶液攪拌法，冷凍干燥技術(shù)制備包合物；采用紅外、分光光度法、差示掃描量熱分析法(DSC)、溶解度法對(duì)包合物進(jìn)行驗(yàn)證；肌肉注射給予伊潘立酮－HP－ －CD包合物溶液，對(duì)兔股四頭肌進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)；對(duì)比格犬進(jìn)行伊潘立酮－HP－ －CD包合物溶液肌肉注射給藥和伊潘立酮片口服給藥，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行研究。結(jié)果相溶解度曲線呈Ap型，表明客分子與主分子包合比例為1∶n（n 2）；紅外、DSC、溶解度試驗(yàn)結(jié)果表明，伊潘立酮包合于HP－ －CD的空腔結(jié)構(gòu)中；包合物溶液對(duì)肌肉注射部位無刺激性；藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，伊潘立酮與HP－ －CD包合后，肌肉注射給藥藥物吸收較快，與口服片劑相比，其相對(duì)生物利用度為143%。結(jié)論伊潘立酮－HP－ －CD包合物可顯著提高溶解度，能很好地應(yīng)用于注射給藥途徑。

羥丙基－ －環(huán)糊精；伊潘立酮；包合物；注射劑

臨床常用的抗精神病藥分為典型和非典型兩類。非典型抗精神病藥治療譜廣，對(duì)陰性癥狀效果優(yōu)于典型藥物，且安全性高，不良反應(yīng)輕微，服用劑量小，錐體外系不良反應(yīng)少，已成為臨床一線用藥[1]。伊潘立酮為新開發(fā)的非典型抗精神病藥物，2009年美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)伊潘立酮片上市，目前上市的制劑中沒有其他給藥途徑[2]。伊潘立酮為混合型多巴胺D2及5－羥色胺（5－HT）2A型受體阻斷劑，是一種白色至淡白色細(xì)結(jié)晶粉末，難溶于水，在0.1mol／L HCl中微溶，易溶于氯仿、乙醇、甲醇和乙腈。伊潘立酮片胃腸道吸收較好，血漿達(dá)峰時(shí)間為2～4 h，3～4 h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。但因其首過效應(yīng)，伊潘立酮的口服生物利用度低，小鼠＜1%，大鼠為5%，兔和犬為19%，人約為36%[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，伊潘立酮治療精神分裂癥效果好，毒副作用低[2－4]，尤其對(duì)急性激越癥狀的精神分裂癥患者有效[5]。制備伊潘立酮的包合物，增加其溶解度，使其能應(yīng)用于伊潘立酮注射劑的制備，以達(dá)到起效快、提高生物利用度、減少給藥劑量的目的，對(duì)增加伊潘立酮在臨床的應(yīng)用具有重要意義。

目前，環(huán)糊精包合技術(shù)已得到了廣泛應(yīng)用。環(huán)糊精是內(nèi)徑為0.6～1.0 nm的環(huán)狀中空的圓筒狀分子結(jié)構(gòu)，其內(nèi)疏水其外親水。適合形狀和大小的親脂性分子或基團(tuán)進(jìn)入環(huán)糊精的親脂性空腔后產(chǎn)生包合作用[6]，難溶性藥物包合后，可使藥物的溶解度增加，生物利用度提高[7]。毒理學(xué)研究表明，天然的β－環(huán)糊精不能應(yīng)用于腸道外給藥（注射給藥），而其親水性衍生物HP－β－CD具有更強(qiáng)的包合能力，更大的溶解度，且采用非腸道給藥的低毒性對(duì)人無不良反應(yīng)[8]。且因HP－β－CD有適合的空腔大小和低的價(jià)格，它已成為CD衍生物中最常用的包合材料，許多上市制劑已用HP－β－CD制備注射劑[9－10]，如國外上市制劑伊曲康唑包合物注射液（商品名Sporanox）。因此，本研究以HP－β－CD為包合材料，用于伊潘立酮包合物注射劑的研究。

筆者采用溶液攪拌法，制備伊潘立酮與HP－β－CD包合物溶液（規(guī)格6 g／L），并采用冷凍干燥技術(shù)，制備得包合物固體粉末；相溶解度法研究其包合作用；采用紅外分光光度法、差示掃描量熱分析法（DSC）、溶解度法對(duì)包合物進(jìn)行驗(yàn)證；并研究包合物溶液（6 g／L）對(duì)注射部位（肌肉）的刺激性，以及采用高效液相色譜法對(duì)比格犬進(jìn)行伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液肌肉注射給藥和伊潘立酮片口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

UV－2015PC型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；DF－101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）；ALPHA 1－2LD型冷凍干燥機(jī)（德國Christ公司）；STA－449C型差示掃描量熱儀（德國Netzsch公司）；AVATAR 330FT－IR型紅外光譜儀；A200S型分析天平（德國Sartorius公司）；HZ－881S臺(tái)式水浴恒溫振蕩器（太倉市科學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器廠）。伊潘立酮（上海諾特生物科技有限公司，批號(hào)為20110225，含量＞99%）；HP－β－CD（ISP國際特品公司）；所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

采用紫外分光光度法進(jìn)行相溶解度研究，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。精密稱取伊潘立酮對(duì)照品適量，用無水乙醇溶解并稀釋成0.5 g／L的貯備液。分別精密移取貯備液0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6m L，置10 mL容量瓶中，按以下方法繪制2條標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線1∶80%乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275 nm波長處測定吸光度；標(biāo)準(zhǔn)曲線2：無水乙醇稀釋至刻度，同法在275 nm波長處測定吸光度。分別以吸光度(Y)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線1方程Y＝0.039X＋0.002 7，r＝0.998 6(n＝6)和標(biāo)準(zhǔn)曲線2方程Y＝0.039 1X－0.003 9，r＝0.999 9(n＝6)。結(jié)果表明，曲線1與曲線2質(zhì)量濃度在25～30μg／mL范圍內(nèi)與伊潘立酮吸光度線性關(guān)系良好。

2.2 包合溶劑的選擇

由于伊潘立酮在水中溶解度低，若以HP－β－CD水溶液進(jìn)行包合，以分子狀態(tài)存在的伊潘立酮較少，不利于包合反應(yīng)的進(jìn)行。因此應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜軇挂僚肆⑼^好地溶解，以達(dá)到較好的包合效果。

分別以pH＝2.0的枸櫞酸溶液、pH＝2.0的酒石酸溶液、pH＝2.0的鹽酸溶液、pH＝2.0的磷酸溶液、pH＝2.0的甲磺酸溶液和水為溶劑，配制4.5%的HP－β－CD溶液，精密稱取過量的伊潘立酮對(duì)照品（30 mg）于5m L上述溶液中，37℃恒溫?cái)嚢? h后，過濾，取續(xù)濾液，無水乙醇稀釋，照紫外分光光度法，275 nm波長處測定吸光度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線2計(jì)算溶解度，測得伊潘立酮溶解度(見表1)。結(jié)果表明，以HP－β－CD磷酸溶液為溶劑，伊潘立酮溶解度最大，因此選擇pH＝2.0的磷酸溶液（0.2%）為溶劑。

表1 不同溶劑的伊潘立酮溶解度

2.3 相溶解度曲線

照Higuchi和Connors的相溶解度試驗(yàn)方法進(jìn)行相溶解度試驗(yàn)[11]。將過量的伊潘立酮對(duì)照品（30 mg）加入5 m L一系列不同濃度的HP－β－CD水溶液中（0～4.0%）。分別于25，37，60℃恒溫振蕩器振蕩7 d后，0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液2 mL于10 m L容量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275nm波長處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線1計(jì)算藥物溶解度。

照同樣方法，在0.2%磷酸水溶液中進(jìn)行相溶解度試驗(yàn)。分別在45，60℃恒溫條件下，將過量的伊潘立酮對(duì)照品（30 mg）加入5 m L一系列不同體積分?jǐn)?shù)（0～4.0%）的HP－β－CD 0.2%磷酸溶液中。分別于25，37，60℃恒溫振蕩器振蕩7 d后，0.4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5.5，0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液0.1mL置20 mL容量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275 nm波長處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線2，計(jì)算藥物溶解度。

以HP－β－CD濃度（X，%）為橫坐標(biāo)、伊潘立酮質(zhì)量濃度（Y，μg／mL）為縱坐標(biāo)繪制相溶解度曲線，并對(duì)曲線中成線性關(guān)系的點(diǎn)進(jìn)行線性回歸，采用以下公式計(jì)算各個(gè)曲線的表觀穩(wěn)定常數(shù)。

stability constant（Kc）＝[slope／So(1－slope)]

其中，So為相應(yīng)條件下伊潘立酮的飽和溶解度，slope為曲線的斜率。

根據(jù)不同溫度下包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc，由公式ΔG＝－RTlnKc計(jì)算不同溫度下包合過程的吉布斯自由能變化ΔG。再根據(jù)Van′tHoff方程lnKc＝－ΔH／RT＋ΔS／R，以lnKc對(duì)1／T做線性回歸，由回歸方程的斜率（ΔH／R）與截距（ΔS／R）即可求得包合過程中的焓變（ΔH）與熵變（ΔS）。分別為以水為溶劑和以0.2%磷酸為溶劑的伊潘立酮－HP－β－CD相溶解度圖見圖1和圖2。

對(duì)比以水為溶劑和以0.2%磷酸為溶劑相溶解度曲線，可知相同濃度的HP－β－CD溶液，以0.2%磷酸為溶劑時(shí)伊潘立酮的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于以水為溶劑時(shí)伊潘立酮的溶解度。由圖1可知，添加過量伊潘立酮，隨著HP－β－CD濃度的增加，伊潘立酮的溶解度增大速度加快。由圖2可見，固定伊潘立酮的量，隨著HP－β－CD濃度的增加，伊潘立酮的溶解度增大速度加快，直到伊潘立酮與HP－β－CD分子比為1∶6時(shí)，伊潘立酮溶解完全，濃度不再增加，因此可知此比例下伊潘立酮溶解度最大。根據(jù)Higuchi和Connors的理論，以水為溶劑或以0.2%磷酸為溶劑，相溶解度圖均為Ap型，表明客分子與主分子包合比例為1∶n（n≥2）。以水為溶劑，對(duì)比25，37，60℃曲線，溫度增高，HP－β－CD的增溶能力上升，即增高溫度有利于藥物的包合。以0.2%磷酸為溶劑，對(duì)比45℃與60℃曲線，相同濃度下45℃伊潘立酮溶解度更大。分別計(jì)算各個(gè)條件下的穩(wěn)定常數(shù)和熱力學(xué)參數(shù)見表2?？梢?，ΔH＞0，說明反應(yīng)為吸熱反應(yīng)；ΔG＜0，說明本試驗(yàn)條件下，反應(yīng)為自發(fā)進(jìn)行；另ΔG隨溫度升高負(fù)值增大，說明溫度升高，形成包合物的自發(fā)傾向大。

圖1 以水為溶劑的伊潘立酮相溶解度圖

圖2 以0.2%磷酸為溶劑的伊潘立酮相溶解度圖

表2 熱力學(xué)參數(shù)

2.4 伊潘立酮－HP－ －CD包合物的制備

根據(jù)相溶解度試驗(yàn)結(jié)果，確定伊潘立酮與HP－β－CD的分子比例為1∶6。精密稱取HP－β－CD適量，置50 mL燒杯中，加0.2%磷酸水溶液10m L，攪拌溶解后，加入伊潘立酮60mg（即6 g／L），置恒溫磁力攪拌器上，250 r／min，50℃攪拌30min，0.4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5.5，0.22μm微孔濾膜濾過，即得包合物溶液，取濾液冷凍干燥，即得包合物固體粉末。

2.5 伊潘立酮HP－ －CD物理混合物的制備

按照1∶6（客分子∶主分子）的分子比例，分別精密稱取HP－β－CD與伊潘立酮適量，置研缽中，研磨混合10 min，得均勻的伊潘立酮HP－β－CD物理混合物。

2.6 差示掃描量熱分析

采用STA－449C型差示掃描量熱儀（德國Netzsch公司），對(duì)伊潘立酮、HP－β－CD、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮與HP－β－CD包合物進(jìn)行差示掃描量熱分析（DSC）。升溫速率為10℃／min，升溫范圍為0～450℃，測定氣體為氮?dú)猓?0m L／min）。

通過DSC法可以說明伊潘立酮與HP－β－CD的包和作用。當(dāng)客分子包合于主分子的空腔結(jié)構(gòu)中后，客分子的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、升華點(diǎn)會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移或消失。伊潘立酮、HP－β－CD、物理混合物、包合物的DSC圖譜見圖3。可見，伊潘立酮在130℃與250℃附近分別為吸熱峰與放熱峰；HP－β－CD在50℃與350℃附近有特征吸熱峰；混合物在50，350℃有吸熱峰，且與伊潘立酮一樣，在130℃也有吸熱峰，說明物理混合物為伊潘立酮與HP－β－CD特征峰的疊加；包合物與物理混合物相比，包合物圖譜中藥物130℃的吸熱峰消失，350℃處放熱峰移至270℃，說明伊潘立酮與HP－β－CD存在相互作用，并且可能是由于伊潘立酮已經(jīng)包合于HP－β－CD的空腔結(jié)構(gòu)中，伊潘立酮吸熱峰消失。

1.HP－ －CD 2.伊潘立酮3.物理混合物4.包合物圖3差示掃描量熱圖

2.7 紅外分光光度法

采用AVATAR 330FT－IR型紅外光譜儀，用KBr分別將伊潘立酮、HP－β－CD、伊潘立酮和HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮和HP－β－CD包合物研磨壓片。在4 000～400 cm－1光譜范圍內(nèi)進(jìn)行紅外光譜掃描，記錄紅外吸收?qǐng)D譜。伊潘立酮、HP－β－CD、物理混合物、包合物的紅外圖譜見圖4。可見，HP－β－CD在3 475，2 925 cm－1處可見游離－氫氧基和締合－氫氧基的振動(dòng)吸收峰，伊潘立酮在3030 cm－1，1 680～1 500 cm－1，和900～690 cm－1處分別有Ar—H鍵的伸縮振動(dòng)，芳烴C=C鍵的伸縮振動(dòng)和Ar—H鍵的面外彎曲振動(dòng)吸收峰。物理混合物圖譜為伊潘立酮與HP－β－CD特征吸收峰的疊加，如1 510，1 151，1 084，1 032 cm－1。包合物圖譜中伊潘立酮的特征吸收峰消失，圖譜與HP－β－CD基本相同，說明伊潘立酮與HP－β－CD產(chǎn)生了包合作用。

2.8 溶解度測定

1.HP－ －CD 2.伊潘立酮3.物理混合物4.包合物圖4紅外掃描圖譜

分別取過量伊潘立酮、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮與HP－β－CD包合物，置試管中，加水配制成過飽和溶液，25℃水浴靜置12 h，過濾，取續(xù)濾液，無水乙醇稀釋成適量濃度，275 nm波長處測定吸光度，計(jì)算溶解度。計(jì)算得伊潘立酮、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮包合物的溶解度分別為10，146，19 500μg／mL，可見混合物的的溶解度為原來的14.6倍，而包合物溶解度為原來的1 950倍，包合后伊潘立酮的溶解度大大增加。

2.9 兔肌肉刺激性試驗(yàn)

藥物的水溶性是影響肌肉注射給藥生物利用度的關(guān)鍵。藥物包合后，在生理的pH組織間液中，包合的藥物可能從包合材料游離出來而析出沉淀，造成注射部位的刺激性以及影響藥物的擴(kuò)散和吸收。因此進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)，考察制備得的伊潘立酮包合物是否適合于肌肉注射。

取家兔4只，每只家兔左側(cè)股四頭肌注射生理鹽水，右側(cè)股四頭肌注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液（6 g／L），分別于第1，2，3，4天注射0.2，0.4，0.8，1.0mL（避免直立性低血壓）。注射后觀察注射部位有無充血、水腫等反應(yīng)。最后1次給藥48 h后處死半數(shù)動(dòng)物，縱向切開皮膚肉眼觀察兩側(cè)注射部位，看有無充血、水腫，并取其組織做病理學(xué)檢查。按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)該藥的刺激反應(yīng)：0級(jí)，給藥部位無明顯反應(yīng)；1級(jí)，給藥部位輕度充血，水腫直徑＜0.15 cm；2級(jí)，給藥部位中度充血，水腫直徑0.5～1.0 cm；3級(jí)，給藥部位重度充血、紅腫，肌肉有變性；4級(jí)，出現(xiàn)肌肉褐色變性、壞死；5級(jí)，肌肉嚴(yán)重變性，出現(xiàn)大片壞死。剩下半數(shù)動(dòng)物繼續(xù)觀察14 d后重復(fù)上述檢查。

給藥后剪取左右兩側(cè)股四頭肌肉眼觀察，未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分級(jí)結(jié)果見表3。反應(yīng)級(jí)數(shù)之和為1，小于10，說明沒有刺激性。1號(hào)與2號(hào)家兔股四頭肌的顯微鏡鏡檢圖分別見圖5和圖6?？梢姡囼?yàn)側(cè)與對(duì)照側(cè)比較未見明顯病理學(xué)變化，鏡檢肌纖維組織橫紋清晰、結(jié)構(gòu)完整，無變性、壞死和炎性反應(yīng)。

表3 兔肌肉刺激性反應(yīng)分級(jí)結(jié)果

2.10 犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

A.1號(hào)家兔B.2號(hào)家兔圖5左側(cè)股四頭肌鏡檢圖

A.1號(hào)家兔B.2號(hào)家兔圖6右側(cè)股四頭肌鏡檢圖

取規(guī)格為6 g／L的伊潘立酮包合物溶液與規(guī)格為8 mg／片的伊潘立酮片進(jìn)行試驗(yàn)，給藥劑量為8 mg。試驗(yàn)在重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行。取平均體質(zhì)量為10～12 kg的比格犬6只。隨機(jī)分為兩組，采用雙周期兩制劑交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，洗凈期為1周。試驗(yàn)前所有動(dòng)物禁食1晚，但均可自由飲水。分別對(duì)兩組動(dòng)物進(jìn)行肌肉注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液1.35m L（8mg）和口服伊潘立酮片1片（8 mg／片）。給藥后分別于0，0.83，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24 h時(shí)腿靜脈取血3mL，置肝素真空采血管中，4 000 r／min離心10min，取上層血漿備用。

采用高效液相色譜(HPLC)法測定血漿中伊潘立酮的藥物質(zhì)量濃度。儀器為日本島津高效液相色譜儀（LC－10泵，SPD－10A型可調(diào)波長紫外檢測器）。依利特色譜C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相為乙腈－0.1 mol／L NaH2PO4（磷酸調(diào)pH值為3.0）－甲醇(34∶60∶10)；流速1 m L／mim；檢測波長230 nm；進(jìn)樣量100μL。血漿樣品測定方法：取血漿1m L，加10μg／mL的齊拉西酮內(nèi)標(biāo)溶液50μL，混勻，加二氯甲烷4m L，旋轉(zhuǎn)振蕩2min，3000 r／min離心5min，取有機(jī)層置40℃水浴中氮?dú)獯蹈桑?50μL流動(dòng)相復(fù)溶，取100μL注入液相色譜儀。結(jié)果表明，伊潘立酮在25～350 ng／m L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系（Y＝240.5X－6.813 3，R2＝0.998 2），平均回收率為90.87%，精密度的RSD為7.36%，LLOQ為10 ng／m L。

伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液（1∶6，6mg／mL）與伊潘立酮片（8 mg／片）相同劑量給藥后，比格犬體內(nèi)的平均血漿藥物質(zhì)量濃度－時(shí)間曲線見圖7，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表4。可見，肌肉注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物，其血藥峰濃度(Cmax)為口服片劑的3.29倍。注射給予伊潘立酮包合物，其0－∞藥時(shí)曲線下面積(AUC0－∞)為口服片劑的1.43倍，生物利用度增加。

圖7 平均血漿藥物質(zhì)量濃度－時(shí)間曲線

表4 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

肌肉注射給藥，藥物的溶解和擴(kuò)散是藥物吸收的一個(gè)重要因素，由表4可見，伊潘立酮－HP－β－CD包合物注射給藥后，能在注射部位很好地吸收，達(dá)到了起效快和提高生物利用度的目的。根據(jù)結(jié)果可以推測，伊潘立酮與HP－β－CD產(chǎn)生包合作用，藥物溶解度增加，在注射部位能較好地溶解和擴(kuò)散；伊潘立酮在注射部位的生理pH條件下沒有析出沉淀，吸收較快。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，相溶解度圖為Ap型。以0.2%磷酸水溶液為溶劑，分子比為1∶6（客分子∶主分子），采用溶液攪拌法可成功地制備得伊潘立酮－HP－β－CD包合物，并通過DSC、紅外分光光度法進(jìn)行了驗(yàn)證；溶解度測定結(jié)果表明，包合后溶解度增加了1 950倍。包合物溶液肌肉注射給藥，對(duì)肌肉無刺激性。在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肌肉注射給藥與口服給藥相比，起效快，Cmax和生物利用度增加。

因此，通過制備伊潘立酮－HP－β－CD包合物，提高溶解度，使注射給藥途徑成為可能，拓寬了本品的臨床應(yīng)用途徑，具有重要的臨床意義和商業(yè)價(jià)值。

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Preparation，Characterization，M uscular Stim ulation and Pharm acokinetics of the Inclusion Com p lex of Iloperidone－Hydroxyp ropyl－β－Cyclodextrin

Ou Yunguo1，He Haiyun2，Shan Xuefeng2，Huang Hua2
（1.Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co.，Ltd.，Chongqing，China 400061；2.Chongqing Medical University，Chongqing，China 400016）

Objective To study the inclusion complex of Iloperdone－Hydroxypropyl－β－Cyclodextrin（HP－β－CD），in order to prepare a stable and effective parenteral formulation.M ethods Phase solubility study was carried out using distilled water and 0.2%phosphoric acid solution as dissolution medium，respecticely；the solution method and lyophilization techniques were used for inclusion complex preparation.The complexes were characterized by fourier transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry studies and the solubility was determined by UV spectroscopy.The muscular stimulation test of Iloperdone－HP－β－CD inclusion complex solution was perform in rabbits，the pharmacokinetic of Iloperdone tablet and Iloperdone inclusion complex were evaluated after oral administration and muscular injection in dogs.Resu lts The phase－solubility profiles were classified as Ap type，indicating the formation of 1∶n（n≥2）stoichiometric inclusion complexes.The complexes were characterized by fourier transform infrared spectroscopy（IR）and differential scanning calorimetry（DSC）indicated that Iloperdone was able to form an inclusion complex with HP－β－CD.Iloperdone－HP－β－CD inclusion complex solution had no significant stimulation on muscles.In vivo pharmacokinetic study showed that the absorp tion rates of Iloperdone across muscles tissues were enhanced compared with oral administra tion.The relative bioavailabity was 143%.Conclusion The Iloperdone－HP－β－CD complex can significantly improve the sotubility，it is an attractive formulation for use in the parenteral.

HP－β－CD；Iloperdone；inclusion complex；injection

R943；R969.1

A

1006－4931(2017)10－0021－06

2017－01－29)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.006

歐云國，男，碩士研究生，工程師，研究方向?yàn)樗幬镄轮苿┡c新劑型，（電子信箱）ouyunguo＠cpri.com.cn。