葉賽仲

摘 要：在我國(guó)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是為了最大程度的降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染等問(wèn)題。但是藥品在生產(chǎn)的過(guò)程中不可避免的會(huì)受到各種因素的影響，給藥品質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。如果將這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估和控制，可以將風(fēng)險(xiǎn)引起的質(zhì)量問(wèn)題降到最低。本文論述的是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制，首先介紹了變更的相關(guān)內(nèi)容，隨后介紹了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，最后總結(jié)全文。

關(guān)鍵詞：藥品； 生產(chǎn)質(zhì)量管理； 規(guī)范； 變更； 控制

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施。

一、變更的相關(guān)內(nèi)容

（一）變更的基本概念

在藥品的實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，變更的范圍很寬泛，一切改變了目前的合法存在的東西都屬于變更，但是變更的真正含義是指一些對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有影響或者可能會(huì)產(chǎn)生影響的因素。在藥品的質(zhì)量系統(tǒng)中，變更和偏差不能被混為一談，二者有著明確的界定和區(qū)別。偏差屬于不在預(yù)期內(nèi)出現(xiàn)的現(xiàn)象，是已經(jīng)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生了影響，可能影響了產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件和安全等異常的情況。變更卻不是這樣，變更是指藥品在生產(chǎn)或者管理過(guò)程中的幾個(gè)內(nèi)容的變化，這些變化是主動(dòng)地、有預(yù)見(jiàn)性的變化，這些變化的結(jié)果是可以預(yù)見(jiàn)到的。偏差和變更之間的關(guān)系是，確認(rèn)了出現(xiàn)偏差的原因，就得根據(jù)這些原因做出變更，但是做出了變更之后，不能保證一定沒(méi)有偏差。處理偏差和變更的程序是不同的。變更對(duì)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量都會(huì)有十分重大的影響，關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的變異因素。因此，在藥品的質(zhì)量管理系中，要嚴(yán)格對(duì)待，做好藥品的審計(jì)工作。目前在國(guó)內(nèi)這一方面做的還有所欠缺，藥品的質(zhì)量管理屬于薄弱環(huán)節(jié)。

（二）變更的控制管理

變更就是以改進(jìn)藥品質(zhì)量為目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理程序的改變。根據(jù)歐盟GMP的定義變更控制就是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對(duì)可能影響廠(chǎng)房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個(gè)正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗(yàn)證狀態(tài)而確定需要采取的行動(dòng)并對(duì)其進(jìn)行記錄。變更的發(fā)生是為了能夠提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理能力，經(jīng)過(guò)變更后生產(chǎn)出的藥品應(yīng)仍是能夠滿(mǎn)足藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的、藥品的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)仍是持續(xù)穩(wěn)定可控的。

（三）變更的分類(lèi)

制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時(shí)，首先應(yīng)對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類(lèi)別進(jìn)行劃分，建議至少要考慮以下20種類(lèi)別：原料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）、工藝步驟、產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗(yàn)期和有效期、標(biāo)簽和包裝材料、遵守cGMP、受變更影響的產(chǎn)品、法規(guī)影響、驗(yàn)證影響、批放行影響、驗(yàn)證的檢測(cè)方法、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更、培訓(xùn)影響、文件變更、年度產(chǎn)品審評(píng)、其他生產(chǎn)場(chǎng)所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者、變更分類(lèi)。

歐美的藥品變更分類(lèi)是根據(jù)變更的控制對(duì)象在空間和時(shí)間上對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)大小而來(lái)的，變更的分級(jí)是藥品變更工作中重要的一項(xiàng)，它關(guān)系到整個(gè)變更過(guò)程的處理，不同級(jí)別的變更有不同的處理程序。按照變更內(nèi)容對(duì)變更結(jié)果的影響程度來(lái)分，可以分為三類(lèi)，第一種是微小的變更，對(duì)藥品的質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生太大的影響，不需要進(jìn)行驗(yàn)證；第二類(lèi)是一般的變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生微弱的影響，這種變更需要驗(yàn)證或者確認(rèn)；第三種是重大變更，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生較大的影響，這種就需要十分細(xì)致的驗(yàn)證和確認(rèn)。

（四）變更控制管理程序

1.提出變更申請(qǐng)

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，影響藥品質(zhì)量的各種要素發(fā)生了不同程度上的改編自之后，一般先由發(fā)生變更的部門(mén)提出《變更申請(qǐng)》，申請(qǐng)中的內(nèi)容要包括變更申請(qǐng)部門(mén)、變更范圍（包括原輔料、包裝材料、藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)的方法、操作規(guī)程、廠(chǎng)房條件、設(shè)備儀器、生產(chǎn)、處方工藝、試驗(yàn)（驗(yàn)證、穩(wěn)定試驗(yàn)）方案和計(jì)算機(jī)軟件等）、變更內(nèi)容、變更的理由、變更實(shí)施方案、變更的執(zhí)行人和負(fù)責(zé)人等。

2.受理變更申請(qǐng)

將變更申請(qǐng)交給質(zhì)量管理部門(mén)之后，由QA對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估和分類(lèi)。QA 對(duì)變更申請(qǐng)進(jìn)行全面評(píng)估并分類(lèi)后，報(bào)告企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批。如果相關(guān)負(fù)責(zé)人不同意變更，就會(huì)直接告知，如果同意了變更，QA根據(jù)分類(lèi)判斷是否需要驗(yàn)證，如果需要驗(yàn)證，安排相關(guān)的驗(yàn)證委員會(huì)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，展開(kāi)驗(yàn)證工作，驗(yàn)證通過(guò)后實(shí)施變更；如果不需要驗(yàn)證，則直接交責(zé)任部門(mén)直接實(shí)施變更。

3.評(píng)估和審批變更申請(qǐng)

變更方案通過(guò)了批準(zhǔn)之后就會(huì)交給責(zé)任部門(mén)進(jìn)行實(shí)施，質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)變更實(shí)施的協(xié)調(diào)和監(jiān)督。變更實(shí)施的過(guò)程中記錄好各種事項(xiàng)，如操作人員做好相關(guān)記錄、變更完成后填寫(xiě)《變更控制報(bào)告》。在處理影響藥品質(zhì)量的主要因素問(wèn)題時(shí)，還應(yīng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三批藥品進(jìn)行評(píng)估，記錄數(shù)據(jù)分析其質(zhì)量變化情況，如果藥品的有效期會(huì)受到變更的影響，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更實(shí)施中所有的文件和記錄應(yīng)要交給質(zhì)量管理部門(mén)進(jìn)行保存。

4.變更再評(píng)審

QA對(duì)變更結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，最后做出決定是否予以批準(zhǔn)和通過(guò)。正式的變更文件通過(guò)后，責(zé)任部門(mén)應(yīng)及時(shí)召集相關(guān)人員進(jìn)行變更工作，對(duì)于需要由藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)、備案的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)、備案后方可執(zhí)行。責(zé)任部門(mén)應(yīng)負(fù)責(zé)操作規(guī)程等相關(guān)文件的制定，變更前的文件則應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)收回；還應(yīng)對(duì)變更涉及對(duì)相關(guān)人員重新進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)合格后方可執(zhí)行變更。變更完成后申請(qǐng)QA 進(jìn)行驗(yàn)收，QA 填寫(xiě)《變更控制報(bào)告》中變更追蹤部分，驗(yàn)收完成后整個(gè)變更過(guò)程完成。

二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理規(guī)范

藥品的生產(chǎn)是在我國(guó)建立的合法的規(guī)章制度之下進(jìn)行的，如果藥品在合法生產(chǎn)的過(guò)程中發(fā)生了變更，要根據(jù)規(guī)定對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行重新的梳理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量審查中的基本準(zhǔn)則，藥品的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程都能夠使用這個(gè)準(zhǔn)則，原材料生產(chǎn)中會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素也要接受這個(gè)準(zhǔn)則的檢驗(yàn)。大力的推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是為了最大程度上減少藥品質(zhì)量問(wèn)題，提高藥品安全程度。

世界衛(wèi)生組織，60年代中開(kāi)始組織制訂藥品GMP，中國(guó)則從80年代開(kāi)始推行。1988年頒布了中國(guó)的藥品GMP，并于1992年作了第一次修訂。十幾年來(lái)，中國(guó)推行藥品GMP取得了一定的成績(jī)，一批制藥企業(yè)（車(chē)間）相繼通過(guò)了藥品GMP認(rèn)證和達(dá)標(biāo)，促進(jìn)了醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內(nèi)容也急需做相應(yīng)修改。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自1998年8月19日成立以來(lái)，十分重視藥品GMP的修訂工作，先后召開(kāi)多次座談會(huì)，聽(tīng)取各方面的意見(jiàn)，特別是藥品GMP的實(shí)施主體-藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見(jiàn)，組織有關(guān)專(zhuān)家開(kāi)展修訂工作。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）已由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第9號(hào)局長(zhǎng)令發(fā)布，并于1999年8月1日起施行。歷經(jīng)5年修訂、兩次公開(kāi)征求意見(jiàn)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版藥品GMP）于2011年3月1日起施行。

結(jié)語(yǔ)：

藥品質(zhì)量關(guān)乎使用者的生命安全，是藥品生產(chǎn)的重點(diǎn)關(guān)注。為了切實(shí)的保證藥品質(zhì)量安全，在生產(chǎn)中要嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，一旦出現(xiàn)變更，要嚴(yán)格遵守變更程序進(jìn)行變更申請(qǐng)，對(duì)產(chǎn)品的最后質(zhì)量負(fù)責(zé)。藥品的生產(chǎn)中，必然會(huì)有各種各樣的因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，但是只要嚴(yán)格進(jìn)行變更控制，重視起藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，就能夠最大程度上避免問(wèn)題的出現(xiàn)。

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