韓文峰 鄭亞珍 李朝崗 程曉云 齊幸愉

·論著·

替加氟和替吉奧口服在晚期大腸癌患者維持治療中的療效觀察

韓文峰 鄭亞珍 李朝崗 程曉云 齊幸愉

目的 觀察替加氟片、替吉奧膠囊在晚期大腸癌維持治療中的療效，毒副反應(yīng)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。方法 晚期大腸癌患者98例經(jīng)過誘導(dǎo)化療達(dá)到部分緩解(partial response，PR)或穩(wěn)定(stable disease，SD)后，隨機(jī)分為替加氟片口服治療組(替加氟組)、替吉奧膠囊口服治療組(替吉奧組)及對(duì)照組，替加氟組33例患者，替加氟片單藥口服維持治療，直至疾病進(jìn)展；替吉奧膠囊口服組30例患者，給予替吉奧膠囊單藥口服維持治療，直至疾病進(jìn)展；對(duì)照組35例患者停藥觀察，比較3組患者的臨床療效、毒副反應(yīng)。結(jié)果 替加氟片組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為9.7個(gè)月，中位生存期為13.2個(gè)月；替吉奧組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.5個(gè)月，中位生存期為13.9個(gè)月；對(duì)照組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7.8個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月；3組中位無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期比較，替加氟組和替吉奧組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，替加氟組和替吉奧組分別與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損傷，替加氟組和替吉奧組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，替加氟片組毒副反應(yīng)輕；替加氟組每周期費(fèi)用低于替吉奧組，替加氟片口服臨床應(yīng)用更經(jīng)濟(jì)。結(jié)論 晚期大腸癌患者口服替加氟和替吉奧維持治療均能延長其無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存期，雖然兩者療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但替加氟片不良反應(yīng)更小，費(fèi)用更低；替加氟片口服在晚期大腸癌患者維持治療中值得推廣應(yīng)用。

替加氟；替吉奧；晚期大腸癌；維持治療

近年來，隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的變化，大腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，我國大腸癌的發(fā)病率和病死率分別居于惡性腫瘤的第三位和第四位[1]，隨著人們健康意識(shí)的提高和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，大腸癌的早期診斷率逐漸提高，但總體來說，晚期大腸癌的發(fā)病率仍居高不下，因此化學(xué)治療成為晚期大腸癌的主要的治療手段，可延長患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量[2]。本研究觀察替加氟片、替吉奧膠囊在晚期大腸癌患者維持治療中的療效及不良反應(yīng)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2015年4月我院腫瘤科收治的晚期大腸癌患者98例。所有入選病例均經(jīng)過影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、免疫組織化學(xué)檢查，并活檢取病理確診為晚期大腸癌患者，98例患者均為腺癌；其中肝轉(zhuǎn)移42例，腹腔淋巴結(jié)28例，肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移6例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，多發(fā)轉(zhuǎn)移10例；2組治療組共63例，男39例，女24例；年齡42～73歲，中位年齡56歲；對(duì)照組35例，男23例，女12例；年齡43～74歲，中位年齡57歲；患者KPS評(píng)分70～90分；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查無明顯異常；2組患者性別比、年齡、病理類型、分期及常規(guī)檢查等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全組患者預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；均存在可測(cè)量病灶，具有客觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，可以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者以5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療方案，化療4～6周期，化療療效評(píng)價(jià)部分緩解(PR)或穩(wěn)定(SD)的患者98例，隨機(jī)分為替加氟片口服治療組33例、替吉奧膠囊口服治療組30例及對(duì)照組35例；替加氟組給予替加氟100 mg，口服，3次/d，連續(xù)服用2周，停1周，每2周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，有效患者繼續(xù)給予此方案維持治療，無不可耐受的不良反應(yīng)，可長期維持口服，直至疾病進(jìn)展后改用其他治療方法。替吉奧膠囊組患者體表面積≤1.25 m2，給予40 mg口服，2次/d；1.25 m2<體表面積<1.5 m2，給予50 mg，口服，2次/d；體表面積≥1.5 m2，給予60 mg口服，2次/d，連服用藥2周，停藥1周。每2周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，有效患者繼續(xù)維持治療，直至疾病進(jìn)展后改用其他治療方法；對(duì)照組不予任何治療，定期復(fù)查。

1.3 療效觀察及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 患者療效評(píng)價(jià)采用RECIST實(shí)體瘤客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progression disease，PD)。療效評(píng)價(jià)采用無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期評(píng)價(jià)，從患者接受治療開始至影像學(xué)復(fù)查疾病進(jìn)展或死亡為止；比較3組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期。藥物不良反應(yīng)采用WHO 抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法并描繪生存曲線，通過Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分層比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 替加氟組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為9.7個(gè)月，中位生存期為13.2個(gè)月；替吉奧組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.5個(gè)月，中位生存期為13.9個(gè)月；對(duì)照組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7.8個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月；3組中位無進(jìn)展時(shí)間及中位生存期比較，替加氟組和替吉奧組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，替加氟組和替吉奧組分別與對(duì)照組比較，中位無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、2。

2.2 不良反應(yīng) 主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損傷，替加氟組和替吉奧組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，替加氟組不良反應(yīng)輕。見表1。

圖1 3組無進(jìn)展生存時(shí)間生存曲線圖(月)

圖2 3組中位生存時(shí)間生存曲線圖(月)

3 討論

大腸癌為常見惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌，大腸癌的初治診斷分期Ⅰ期占15%，Ⅱ期占20%～30%，Ⅲ期占30%～40%，Ⅳ期占20%～25%，所以60%～70%患者需要化療，因此對(duì)于初治或復(fù)方轉(zhuǎn)移的晚期大腸癌患者，化療為其重要的治療方法[3-5]。大腸癌患者經(jīng)過誘導(dǎo)化療達(dá)到部分緩解或穩(wěn)定后，如果僅停藥觀察大部分患者仍將在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，進(jìn)展后治療更為困難；目前多項(xiàng)研究證實(shí)，維持治療在大腸癌治療中能明顯延長患者無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期，通過維持治療，可以使大腸癌基于目前治療水平取得最佳治療效果[6-8]。

目前臨床上常用替吉奧作為晚期大腸癌的維持治療藥物，替吉奧是一種新型氟尿嘧啶衍生物類口服化療藥物，為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1∶0.4∶1的摩爾比組成。其活性成分替加氟是5-Fu的前體藥物，口服生物利用度高，研究表明，替吉奧單藥治療結(jié)直腸癌的總有效率為36.5%，是治療消化道腫瘤的臨床有效率較高的藥物[9]；越來越多的研究顯示，替吉奧膠囊在晚期結(jié)直腸癌的維持治療中的作用肯定，使用越來越廣泛，但是也存在價(jià)格昂貴，低收入患者長期應(yīng)用無力負(fù)擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，同時(shí)部分患者口服后具有較大的不良反應(yīng)，限制了其臨床使用。

因此，選擇療效較好、使用方便、不良反應(yīng)輕、口服給藥，尤其癌癥患者治療費(fèi)用比較昂貴，療程較長，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，常常因經(jīng)濟(jì)原因不得不放棄治療，經(jīng)濟(jì)有效、性價(jià)比高的藥物往往更有實(shí)際意義；替加氟片口服給藥維持治療就是一個(gè)非常好的選擇。替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用。能干擾和阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，主要作用于S期，是抗嘧啶類的細(xì)胞周期特異性藥物，作用持久，吸收良好，毒性較低?；熤笖?shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/7～1/4[10]。替加氟片是具有攜帶和服用都比較便捷、有效、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，尤其是其價(jià)格低廉，一般患者經(jīng)濟(jì)上都能承受，尤其適用于低收入患者群體。

著名乳腺癌專家江澤飛教授在2015年3月舉行的圣加侖會(huì)議上有這樣一段發(fā)言：“我們?cè)谟懻撫t(yī)學(xué)決策的時(shí)候，不僅僅要基于證據(jù)，而且要基于經(jīng)濟(jì)水平，對(duì)一些資源匱乏的國家和地區(qū)的患者，我們?cè)谥贫ㄡt(yī)療決策時(shí)不見得真的要完全按照企業(yè)策劃的臨床研究來推動(dòng)發(fā)展?！痹谖覈徊糠值貐^(qū)，選用價(jià)格低得多的替加氟片作為大腸癌的維持治療更實(shí)際，具有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

本研究顯示，替加氟片和替吉奧膠囊口服維持治療晚期大腸癌臨床療效相似，替加氟片毒不良反應(yīng)輕，尤其是替加氟片價(jià)格低廉，經(jīng)濟(jì)條件較差的患者也能夠長期維持使用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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