曾克勤 周二葉 武 劍 王鳴軍 強(qiáng)紅偉

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215006)

仙靈骨葆膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨質(zhì)疏松癥療效觀察

曾克勤 周二葉 武 劍 王鳴軍 強(qiáng)紅偉

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215006)

目的 觀察仙靈骨葆膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的療效。方法 將60例SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為2組，2組患者糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑劑量穩(wěn)定，并常規(guī)補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D，對照組30例加阿侖膦酸鈉治療，治療組30例在對照組治療基礎(chǔ)上加仙靈骨葆膠囊。治療24周后，評(píng)估2組患者臨床療效，檢測治療前后股骨頸骨密度T值以及血清學(xué)指標(biāo)，包括血清鈣、血清磷、血清堿性磷酸酶(ALP)、N-端骨鈣素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)和Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ)。結(jié)果 治療組總有效率86.67%，對照組66.67%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。2組治療后股骨頸骨密度T值均較本組治療前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。與本組治療前相比，2組治療后骨代謝標(biāo)志物ALP、TRAP5b和CTX-Ⅰ明顯降低，N-MID升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組治療后相比，治療組ALP和CTX-Ⅰ更低，N-MID更高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前后血清鈣和血清磷無明顯變化(P>0.05)。結(jié)論 仙靈骨葆膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥療效確切。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；骨質(zhì)疏松；中西醫(yī)結(jié)合療法；中成藥

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是風(fēng)濕免疫科常見的一種累及多系統(tǒng)器官的自身免疫疾病。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及治療手段的進(jìn)步，近年來SLE患者生存率呈明顯上升趨勢。然而，在SLE的發(fā)展過程中，其本身導(dǎo)致的系統(tǒng)損害及藥物所致的副作用日益凸顯。其中，骨質(zhì)疏松癥是SLE常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者腰椎壓縮性骨折及股骨頭壞死，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。因此，防治SLE并發(fā)的骨質(zhì)疏松癥也是SLE治療過程中亟待解決的重要問題，對于提高患者的生存率和生活質(zhì)量及對癥治療有著重要意義。目前，臨床對SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治多參考美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療推薦意見[1]，但難以取得滿意療效。仙靈骨葆膠囊是以淫羊藿為主要藥物，輔以補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、丹參等藥物配制而成，具有滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨及活血通絡(luò)等作用，臨床用于治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎及骨無菌性壞死等疾病[2-4]，療效顯著。本研究采用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥30例，并與阿侖膦酸鈉治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) SLE的診斷參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)助組(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)2009年制訂的標(biāo)準(zhǔn)確診[5]。骨質(zhì)疏松癥的診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)2004年制訂的標(biāo)準(zhǔn)確診[6]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥；年齡25～45歲；SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)≤9分；糖皮質(zhì)激素(潑尼松)劑量10～20 mg，免疫抑制劑劑量穩(wěn)定；血常規(guī)檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；肝功能檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<正常值上限1.5倍；腎功能檢測血肌酐(Cr)≤106 μmol/L，尿素氮(BUN)≤7.1 mmol/L。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對仙靈骨葆膠囊過敏者；患有嚴(yán)重的消化道疾病，如消化道潰瘍、食管炎等，對藥物不能耐受者；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及長期服用抗凝劑、雌激素等影響骨代謝的藥物者；長期嚴(yán)重吸煙及酗酒者；合并嚴(yán)重肝、腎及心腦血管系統(tǒng)疾病者；不遵醫(yī)囑，擅自停換藥物，致療效無法判斷者；絕經(jīng)后女性患者。

1.2 一般資料 選取2010-01—2016-06蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者60例，根據(jù)患者入選順序，按隨機(jī)數(shù)字表分為2組。治療組30例，男4例，女26例；年齡23～45歲，平均(33.07±7.01)歲；SLE病程1.2～15年，平均(6.77±3.04)年；SLEDAI(5.07±2.66)分；基線骨密度T值(-2.88±0.31)。對照組30例，男6例，女24例；年齡25～44歲，平均(32.33±6.24)歲；SLE病程2.5～12年，平均(7.05±2.61)年；SLEDAI(4.20±1.57)分，基線骨密度T值(-2.93±0.38)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組患者均口服醋酸潑尼松片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020675)10～20 mg，每日1次；硫酸羥氯喹片(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263)0.1～0.2 g，每日2次；鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029)1片，每日2次。

1.3.1 對照組 加服阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130085)1片，每周1次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服仙靈骨葆膠囊[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂(貴州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025337]2粒，每日3次。

1.3.3 療程 2組療程均為24周。

1.4 觀察指標(biāo) 2組患者治療前后均抽取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國Beckman Coulter公司，AU5800型)檢測血清鈣、磷、堿性磷酸酶(ALP)；采用羅氏公司骨代謝檢測試劑盒檢測N-端骨鈣素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)和Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ)，具體操作按照試劑盒說明書。應(yīng)用雙能X線骨密度儀檢測股骨頸骨密度T值。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》骨質(zhì)疏松癥療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]擬定。顯效：疼痛完全消失，骨密度檢查顯示骨密度增加；有效：疼痛明顯緩解，骨密度檢查未見骨密度下降；無效：與治療前相比，各方面均無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后股骨頸骨密度T值比較 見

表2。

表2 2組治療前后股骨頸骨密度T值比較±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后股骨頸骨密度T值均較本組治療前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，與本組療前相比，2組治療后ALP、TRAP5b和CTX-Ⅰ明顯降低，N-MID升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組治療后相比，治療組ALP和CTX-Ⅰ更低，N-MID更高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療前后血清鈣和血清磷無明顯變化(P>0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)食管、胃、肝、腎等組織器官明顯損傷及循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3 討 論

骨是代謝活躍的器官，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同維持著正常的骨平衡狀態(tài)[8]。一旦這種穩(wěn)態(tài)被打破，將導(dǎo)致骨硬化癥或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，臨床上以骨質(zhì)疏松癥更為常見。按發(fā)病原因分類，骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是風(fēng)濕免疫科常見的并發(fā)癥之一，其中以SLE患者尤為突出，其原因目前主要考慮與疾病本身長期的炎癥狀態(tài)、免疫系統(tǒng)功能異常、代謝障礙、光照減少和長期使用糖皮質(zhì)激素等相關(guān)[9]。研究表明，SLE患者體內(nèi)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)等促炎細(xì)胞因子明顯升高，這些細(xì)胞因子可通過活化破骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖而增加骨吸收，導(dǎo)致骨量減少[10]。維生素D缺乏是SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要代謝因素，其原因和機(jī)制包括疾病引起的腎臟損害，光過敏和關(guān)節(jié)疼痛導(dǎo)致戶外活動(dòng)減少，以及胃腸道受累所致的吸收減少等。糖皮質(zhì)激素是治療SLE的主要藥物，該藥能對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨骼內(nèi)的局部因子及對鈣平衡和內(nèi)分泌激素等產(chǎn)生影響，致使骨量丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

關(guān)于SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療，臨床多參照ACR制訂的推薦指南[1]，以足量鈣劑和維生素D、雌激素受體拮抗劑、降鈣素、雙膦酸鹽等藥物聯(lián)合治療為主。阿侖膦酸鈉屬于雙膦酸鹽制劑，主要通過抑制破骨細(xì)胞活性而發(fā)揮抗骨吸收的作用[11]，但對于無脆性骨折的絕經(jīng)期前女性及年齡<50歲的男性，ACR指南中并沒有明確推薦方案。另外，盡管西藥聯(lián)合治療療效肯定，但其所導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)也較為明顯，如惡心、嘔吐、食管損傷、面部潮紅和下頜骨壞死等[12-13]，在一定程度上限制了藥物的聯(lián)合使用。因此，西藥聯(lián)合中藥治療成為臨床新的研究方向。目前，已有多種中藥單藥及復(fù)方制劑治療骨質(zhì)疏松癥的療效得到驗(yàn)證[14]，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用往往能收到更好的臨床療效。

SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者往往表現(xiàn)為腰背疼痛、髖關(guān)節(jié)痛及周身骨痛等，屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SLE多為先天稟賦不足、肝腎陰虧、精血不足，導(dǎo)致陰陽失調(diào)，瘀阻脈絡(luò)，熱毒內(nèi)盛，內(nèi)侵關(guān)節(jié)、筋骨、臟腑而成。疾病遷延不愈，或使用激素類藥物，最終陰損及陽，陰陽俱虛，脾腎兩虛。腎主骨生髓，為先天之本，骨質(zhì)的強(qiáng)弱與腎精的盛衰密切相關(guān)。腎精充足，則骨髓生化有源，骨骼強(qiáng)壯有力；腎精虧虛則髓海失養(yǎng)，骨骼痿軟無力，甚至骨折。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛不能補(bǔ)養(yǎng)先天，則腎精不足；生化乏源，則氣血推動(dòng)無力，導(dǎo)致瘀血內(nèi)阻，加重脾腎虛衰，使精微不布，致骨不堅(jiān)。因此治宜補(bǔ)腎健脾，強(qiáng)筋健骨。仙靈骨葆膠囊由淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、知母、丹參等藥物組成，方中淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，祛風(fēng)除濕；續(xù)斷補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，活血祛瘀止痛；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎健脾；知母滋陰潤燥；丹參活血化瘀。諸藥合用，健脾補(bǔ)腎，強(qiáng)筋壯骨，活血通絡(luò)，切合SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)。多項(xiàng)臨床研究顯示，仙靈骨葆膠囊對原發(fā)性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥都有顯著療效[15-16]?，F(xiàn)代藥理研究顯示[17-18]，仙靈骨葆膠囊中淫羊藿、丹參具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制成骨細(xì)胞凋亡和促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡等藥理作用，這些作用有利于骨質(zhì)疏松癥患者骨平衡狀態(tài)的恢復(fù)。

目前，已有多種指標(biāo)用于臨床檢測骨質(zhì)疏松癥及評(píng)估藥物作用。骨密度主要反映骨質(zhì)疏松的程度，WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)[19]均將其作為臨床診斷骨質(zhì)疏松癥的主要指標(biāo)，該指標(biāo)還可用于預(yù)測骨折的風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后骨密度T值改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，骨折風(fēng)險(xiǎn)大大降低。然而，由于骨密度常用的測量部位為腰椎(第1～4腰椎)和髖骨(股骨頸)，不利于全面準(zhǔn)確的反映患者全身的骨質(zhì)狀況。因此，骨代謝標(biāo)志物的檢測有助于彌補(bǔ)骨密度檢測的不足。目前，臨床上常用的骨代謝標(biāo)志物主要包括骨形成標(biāo)志物(如ALP、N-MID等)和骨吸收標(biāo)志物(如TRAP5b、CTX-Ⅰ等)。

骨動(dòng)態(tài)平衡的維持主要依賴于成骨細(xì)胞的骨形成作用和破骨細(xì)胞的骨吸收作用。骨形成不足或者骨吸收太過均可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[8]。ALP和N-MID是反映骨形成的2個(gè)主要標(biāo)志物。ALP主要由成骨細(xì)胞和肝膽系統(tǒng)產(chǎn)生，在骨質(zhì)疏松癥患者中，成骨細(xì)胞發(fā)生代償性的骨形成活躍，可導(dǎo)致血清ALP代償性上升[21]。N-MID是一種主要由骨細(xì)胞合成和分泌的非膠原蛋白，具有促進(jìn)骨礦化、參與調(diào)節(jié)骨吸收的作用，可以反映骨細(xì)胞的活性[22]。本研究結(jié)果顯示，治療組ALP和N-MID的改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，可能與仙靈骨葆膠囊促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制成骨細(xì)胞凋亡的藥理學(xué)作用有關(guān)。

TRAP5b和CTX-Ⅰ是評(píng)估骨吸收的重要指標(biāo)?？咕剖崴嵝粤姿崦?TRAP)主要由破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放，TRAP有2種血清型，即TRAP5a和TRAP5b，其中TRAP5a來源于巨噬細(xì)胞，是細(xì)胞活躍狀態(tài)的標(biāo)志；TRAP5b來源于破骨細(xì)胞，可被氟化物所抑制，且抗酒石酸和肝素，是衡量骨吸收和破骨細(xì)胞活性的良好指標(biāo)[23]。CTX-Ⅰ是破骨細(xì)胞降解骨組織中的Ⅰ型膠原后形成的片段[24]。正常人體中血清TRAP5b和CTX-Ⅰ水平均較低，而在某些病理情況下如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等，由于破骨細(xì)胞數(shù)量及活性增加，二者會(huì)被大量釋放進(jìn)入血液，最終導(dǎo)致其血清水平上升。本研究結(jié)果表明顯示，2組治療后TRAP5b、CTX-Ⅰ水平顯著下降，且治療組低于對照組(P均<0.05)。研究表明，阿侖磷酸鈉可以明顯抑制破骨細(xì)胞的活性[10]，而仙靈骨葆膠囊可同時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡和抑制破骨細(xì)胞活性，因此2種藥物聯(lián)合應(yīng)用更有利于骨平衡狀態(tài)的重建。

綜上所述，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，將仙靈骨葆膠囊和阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用于SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療，無論是在臨床癥狀，還是在骨密度和骨代謝標(biāo)志物方面，都有明顯的改善，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：曹志娟)

Clinical observation of Xianling-gubao capsules combined with Alendronate Sodium on system lupus erythematosus complicated with osteoporosis

ZENG Keqin, ZHOU Erye, WU Jian, et al.

Department of Rheumatology, the First Hospital Affiliated to Soochow University, Jiangsu, Suzhou 215006

Objective To observed the effects and security of Xianling-gubao capsules combined with alendronate sodium on the treatment of system lupus erythematosus (SLE) complicated with osteoporosis. Methods 60 SLE complicated with osteoporosis patients were randomly divided into two groups. The doses of glucocorticoid and immunosuppressive agent were stable in 2 groups, and all patients were routine supplemented with calcium and active vitamin D. 30 cases in control group were treated by alendronate sodium, 30 cases in treatment group were treated by Xianling-gubao capsules on the basis of the control group. The clinical effects in two groups were evaluated after 24 weeks treatment. The bone mineral density T score and serum indexes including serum calcium, serum phosphate, serum alkaline phosphatase (ALP), N-mid osteocalcin (N-MID), tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP5b) and C-telopeptides of Type I collagen (CTX-I) were detected before and after treatment. Results The total effective rate in treatment group (86.67%) was superior to that in control group (66.67%,P<0.05),thecurative effects intreatmen group was superior to control group. The bone mineral density T score after treatment were increased in two groups with statiscal difference (P<0.05), and which in treatment group was higher than that in control group (P<0.05). The ALP, TRAP5b and CTX-I after treatment were obviously reduced in two groups, and the N-MID were increased (P<0.05). The ALP and CTX-I after treatment in treatment group were lower than those in control group, and the N-MID was higher (P<0.05). There was no statistical difference on serum calcium and serum phosphate between before and after treatment in two groups (P>0.05). Conclusion Xianling-gubao capsules combined with alendronate sodium has exact effects on SLE complicated with osteoporosis.

Lupus erythematosus; Systematic; Osteoporosis; Combined therapy of Chinese and Western medicine; Chinese patent medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.06.015

曾克勤(1979—)，男，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：風(fēng)濕病臨床診斷與治療。

R593.241.06；R681.4

A

1002-2619(2017)06-0863-05

2017-03-09)