平 萍，付士輝，尹 紅，徐艷萍，裴保香

（1.解放軍總醫(yī)院藥學部藥品供應保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院心內科，海南 三亞 572013）

·藥物利用分析·

應用蒙特卡羅模擬分析臨床常用抗菌藥物對醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果

平 萍1，付士輝2，尹 紅1，徐艷萍1，裴保香1

（1.解放軍總醫(yī)院藥學部藥品供應保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院心內科，海南 三亞 572013）

目的：根據藥動/藥效（PK/PD）理論應用蒙特卡羅模擬分析臨床常用抗菌藥物對醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果，選擇不易誘導耐藥的抗菌藥物及給藥方案，以指導臨床合理用藥，減少耐藥的產生。方法：本研究從解放軍總醫(yī)院住院部發(fā)現的1228例大腸埃希菌感染患者中篩選出2014年1 – 6月（2014年組）和2015年1 – 6月（2015年組）的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者，并選擇阿米卡星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶這6種抗菌藥物進行蒙特卡羅模擬（10 000次），計算累積反應分數（CFR）及變化值。結果：在2014年組中，阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）、頭孢他啶（1000 mg，bid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid）延長輸注（PI）的CFR分別為91.22%、100.00%、99.75%和87.88%，均≥70%。比較2014年組和2015年組，頭孢他啶的CFR下降較多（17.21%），其后依次為哌拉西林/他唑巴坦（4.14%）和阿米卡星（2.11%），頭孢唑林的CFR下降較少（0.00%）。結論：對于醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染，阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid，PI）的治療效果較好，而頭孢唑林（1000 mg，tid）是醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的最佳治療方案。

大腸埃希菌；抗菌藥物；蒙特卡羅模擬；醫(yī)院獲得性泌尿系感染；治療效果

泌尿系統(tǒng)感染是臨床上常見的感染性疾病，約占醫(yī)院獲得性感染的40%[1]，其中大腸埃希菌是導致泌尿系統(tǒng)感染的主要致病菌[2]。大腸埃希菌是人體腸道中的正常棲居菌，廣泛存在于自然界，是一種條件致病菌，在機體免疫力低下或細菌侵入時引起多種腸道外感染[3-4]。隨著第三代頭孢菌素的廣泛使用，大腸埃希菌的耐藥性不斷增高，特別是產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的菌株逐年增多，并表現出多重耐藥性，對臨床常用的抗菌藥物存在不同程度的耐藥[5]，給泌尿系統(tǒng)感染的治療效果帶來了不良影響。因此，本文利用蒙特卡羅模擬對本院2014年和2015年度分離出的ESBLs（–）大腸埃希菌感染患者進行分析，選擇出不易誘發(fā)耐藥的治療醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的抗菌藥物及給藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究對我院住院部發(fā)現的1228例大腸埃希菌感染患者進行篩選。入選標準如下：①符合泌尿系感染的臨床癥狀和體征，如尿頻、尿急、尿痛、發(fā)熱、腰背部疼痛和肋脊角壓痛等；②正規(guī)清潔中段尿細菌定量培養(yǎng)出大腸埃希菌，菌落數≥105·L-1；③正規(guī)清潔中段尿沉渣白細胞數＞10·HP-1；④入院48 h及48 h以上、醫(yī)院獲得的、不同于入院病因的感染。排除標準如下：①臨床上確診的社區(qū)獲得性大腸埃希菌感染；②產ESBLs的大腸埃希菌菌株；③病原學證實為非大腸埃希菌感染；④合并與感染無關的嚴重致死性疾病，如急性大面積心梗等。經過上述標準篩選獲得2014年1 – 6月的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者35例（2014年組）和2015年1 – 6月的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者18例（2015年組）。

1.2 具體方法

根據醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染治療指南，本研究選擇阿米卡星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶這6種抗菌藥物進行蒙特卡羅模擬。根據解放軍總醫(yī)院微生物科提供的藥敏結果，計算不同抗菌藥物對大腸埃希菌的最小抑菌濃度（MIC）分布。蒙特卡羅模擬采用的是水晶球（Crystal Ball）7.2.2軟件（美國Decisioneering公司）。模擬次數為10 000次。蒙特卡羅模擬參數根據治療指南和藥品說明書確定，包括藥動學參數和藥效學參數，如表1和表2所示[6-7]。藥動學參數包括表觀分布容積（Vd）、每小時總清除率（CL）、血漿蛋白結合率（PBs）、藥物時間-濃度曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）?？咕幬飫┝亢陀盟庨g隔等用藥方案參數，包括輸注時間（TINF）、輸注速率（RO）、給藥間隔（DI）和給藥劑量（dose）等。同時注意以下各個方面：①設定藥動學參數分布：CL、t1/2β服從對數正態(tài)分布；②采用一室模型，Vd= CL×t1/2β/0.693；③根據各個用藥方案確定DI和dose；④根據藥品說明書確定未結合分數f，設定f服從均勻分布；⑤輸注速率RO= dose×f/TINF；⑥設定輸注時間TINF若未標注PI均為0.5 h，標注PI為延長輸注時間至3 h；⑦設定藥效學參數MIC服從離散分布。時間依賴性抗菌藥物濃度超過MIC的時間占給藥間隔的百分率（%T ＞ MIC）的靶值根據經典文獻確定[4,8]。頭孢他啶、頭孢唑林和哌拉西林/他唑巴坦%T＞ MIC≥50%具有良好的治療效果。%T ＞ MIC計算公式為：

濃度依賴性抗菌藥AUC/MIC或者Cmax/MIC的靶值根據經典文獻確定[6,9]。左氧氟沙星的Cmax/ MIC≥12.2，阿米卡星的Cmax/MIC≥8，環(huán)丙沙星的AUC/MIC≥90 h具有良好的治療效果。蒙特卡羅模擬的結果表達為MIC分布群體達到靶值的期望概率，即累積反應分數（CFR），CFR≥70%的抗菌藥物給藥方案是抗菌藥物的合理選擇。

2 結果

在2015年組中，6種抗菌藥物對大腸埃希菌的MIC分布見表3，并對CFR≥70%的4種抗菌藥物再次進行了蒙特卡羅模擬。在2014年組中，6種抗菌藥物對大腸埃希菌的MIC分布見表4，其蒙特卡羅模擬結果見表5。阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）、頭孢他啶（1000 mg，bid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid）PI的CFR分別為91.22%、100.00%、99.75%和87.88%，均≥70%。表6比較了通過蒙特卡羅模擬獲得的2014年組和2015年組的CFR，頭孢他啶的CFR下降較多（17.21%），其后依次為哌拉西林/他唑巴坦（4.14%）和阿米卡星（2.11%），頭孢唑林的CFR下降較少。

表1 濃度依賴性抗菌藥物的藥動學參數Tab 1 Pharmacokinetic parameters of concentrationdependent antibacterials

表2 時間依賴性抗菌藥物的藥動學參數Tab 2 Pharmacokinetic parameters of time-dependent antibacterials

表3 2015年組抗菌藥物對大腸埃希菌的最小抑菌濃度分布Tab 3 Minimal inhibitory concentration distribution of antibacterials in 2015 group

表4 2014年組抗菌藥物對大腸埃希菌的最小抑菌濃度分布Tab 4 Minimal inhibitory concentration distribution of antibacterials in 2014 group

表5 2014年組抗菌藥物的蒙特卡羅模擬結果Tab 5 Monte Carlo simulation results of antibacterials in 2014 group

表6 抗菌藥物的累積反應分數Tab 6 Cumulative fraction of response of antibiotics

3 討論

近年來，大腸埃希菌逐漸成為了臨床上最為常見的致病菌，也是引發(fā)醫(yī)院獲得性感染的常見致病菌之一，可以通過患者之間的相互接觸或醫(yī)院內的各種醫(yī)療器械，甚至通過醫(yī)務人員的手進行傳播[10]。由于泌尿道上皮細胞表面的甘露糖受體對大腸埃希菌吸附能力最強，大腸埃希菌易于在泌尿道的局部停留和繁殖，使得大腸埃希菌成為泌尿系統(tǒng)感染最常見的致病菌[11]。而產ESBLs的大腸埃希菌菌株逐漸增多，其主要機制是質粒介導的ESBLs破環(huán)青霉素類及頭孢菌素類的β-內酰胺內環(huán)，使膜孔蛋白減少或缺失，形成生物被膜。另外，產ESBLs的大腸埃希菌菌種在攜帶ESBLs耐藥質粒時，也可攜帶耐喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物的多種耐藥基團，導致耐藥基因在種屬內擴散傳播，使大腸埃希菌產ESBLs株表現出多重耐藥性，給臨床治療帶來困難[5]。

本研究應用蒙特卡羅模擬，選擇醫(yī)院獲得性泌尿系感染的ESBLs（–）大腸埃希菌作為目標菌株，通過分析CFR及其變化值，對臨床常用抗菌藥物的治療效果做出評估并發(fā)現：①喹諾酮類藥物左氧氟沙星200 mg，bid或400 mg，qd和環(huán)丙沙星400 mg，bid或400 mg，tid的CFR較低，均未達到70%，提示這兩種抗菌藥物對醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果并不理想。此次模擬結果與既往的文獻報道接近，說明大腸埃希菌對喹諾酮類藥物有較高的耐藥率[12]。②哌拉西林/他唑巴坦為青霉素與β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，其兩年的CFR變化不大。兩組CFR的變化幅度提示抗菌藥物誘導大腸埃希菌產生耐藥的可能情況。變化幅度越小，可能情況越小，提示哌拉西林/他唑巴坦不易誘導大腸埃希菌產生耐藥。同時，他唑巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，對ESBLs（+）的大腸埃希菌也有一定效果，臨床可以考慮使用。③氨基糖苷類藥物阿米卡星兩年的CFR變化不大，提示阿米卡星也不易誘導大腸埃希菌產生耐藥，臨床可以考慮使用。④頭孢類藥物頭孢唑林1000 mg，tid的CFR為100%，且兩年的CFR沒有發(fā)生變化，說明頭孢唑林對醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染不易耐藥。⑤頭孢他啶1000 mg，bid的CFR為99.75%，但是兩年的CFR變化較大，為17.21%，提示頭孢他啶易于誘導大腸埃希菌耐藥，其原因可能是由于頭孢他啶易于誘導ESBLs的產生[8]。

本研究采用的蒙特卡羅模擬自身也存在一定的局限性：首先，它只能對單一用藥進行評價，而臨床醫(yī)生常常針對并發(fā)癥、重癥感染、耐藥性和不良反應等原因采用聯(lián)合用藥；其次，蒙特卡羅所用的藥代動力學數據是參考健康人的，而不是病人的藥代動力學數據。

綜上所述，阿米卡星（400 mg，qd）、哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid，PI）和頭孢唑林（1000 mg，tid）對醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果不錯，而頭孢唑林（1000 mg，tid）是醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的最佳治療方案。

[1] 謝芳林，肖貴林，江沛源．84株泌尿系統(tǒng)感染致病菌的分布及其對抗菌藥物敏感性分析[J]．抗感染藥學，2016，13（4）：798-800.

[2] 劉戀，丁銀歡，張開炯，等．1042例尿路感染致病菌分布及耐藥性分析[J]．國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37（21）：2964-2969.

[3] 杜鳳霞．產生ESBLs大腸埃希菌的耐藥性及同源性分析[D]．內蒙古：內蒙古大學，2014：1-54.

[4] 丁海燕．危重癥患者院內感染病原菌耐藥性及危險因素的分析[D]．天津：天津醫(yī)科大學，2011：1-51.

[5] 劉偉，彭紅，肖太富，等．2388株大腸埃希菌感染臨床分布及耐藥性分析[J]．國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37（22）：3209-3211.

[6] 陳欣，王莉，李英，等．應用蒙特卡羅模擬評價和優(yōu)化普外科抗菌藥物給藥方案[J]．中國藥學雜志，2013，48（4）：309-313.

[7] 于廣華，陳國忠，高璀鄉(xiāng)，等．蒙特卡羅模擬評價革蘭陰性菌感染的β-內酰胺酶給藥方案[J]．計算機與應用化學，2010，27（1）：155-1556.

[8] 葉龍強．應用蒙特卡羅藥動/藥效學模擬優(yōu)化β-內酰胺類抗生素治療革蘭陰性桿菌感染的給藥方案[D]．浙江：寧波大學，2010：1-39.

[9] Khachman D, Conil JM, Georges B, et al. Optimizing ciprofloxacin dosing in intensive care unit patients through the use of population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis and Monte Carlo simulations[J]. Antimicrob Chemother, 2011, 66(8): 1789-1809.

[10] 蘇愛美，王云．大腸埃希菌感染的臨床分布于耐藥性分析[J]．國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37（7）：917-919.

[11] 王歡，孫榮，蔣紅清．醫(yī)院泌尿系統(tǒng)感染病原菌的分布及耐藥譜[J]．貴陽醫(yī)學院學報，2015，40（11）：1206-1219.

[12] 孟祥磊．抗菌藥物應用與細菌耐藥相關性調研分析[D]．山東：山東大學，2011：1-97.

The Monte Carlo simulation analysis of the curative effect of common antibiotics on hospital-acquired Escherichia coli urinary infection

PING Ping1, FU Shi-hui2, YIN Hong1, XU Yan-ping1, PEI Bao-xiang1
(1. Department of Pharmaceutical Care, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Cardiology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, China)

Objective: Based on pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, the current study was designed to analyze the curative effect of common antibiotics on hospital-acquired escherichia coli urinary infection by Monte Carlo simulation in order to guide the rational drug application in clinic. Methods: 2014.01 – 2014.06 hospitalized patients (2014-year group) and 2015.01 – 2015.06 hospitalized patients (2015-year group) were selected from 1228 patients with hospital-acquired Escherichia coli urinary infection in our hospital. Six kinds of antibiotics including amikacin, levof l oxacin, ciprof l oxacin, cefazolin, piperacillin/tazobactam and ceftazidime were analyzed by Monte Carlo simulation (10 000 times). And then cumulative fraction of response (CFR) and its change values were calculated. Results: In 2014-year group, CFR values of amikacin (400 mg qd), cefazolin (1000 mg tid), ceftazidime (1000 mg bid) and piperacillin/tazobactam (4500 mg qid PI) were 91.22%, 100.00%, 99.75% and 87.88%, respectively. Compared with 2014-year groups, CFR value of ceftazidime in 2015-year group decreased the most (17.21%), followed by piperacillin/tazobactam (4.14%) and amikacin (2.11%), and that of ceftazidime decreased the least (0.00%). Conclusions: Amikacin (400 mg qd), cefazolin (1000 mg tid) and piperacillin/ tazobactam (4500 mg qid, PI) had good curative effect on hospital-acquired escherichia coli urinary infection, among which, cefazolin (1000 mg tid) was the best.

Escherichia coli; Antibiotics; Monte Carlo simulation; Hospital-acquired urinary infection; Curative effect

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0166 – 04

2016-10-25

2016-12-10）

三亞醫(yī)療衛(wèi)生科技創(chuàng)新項目（2016YW21）

裴保香，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。E-mail：peibaoxiang301@sina.com

平萍，女，藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。E-mail：xiaoxiao0915@yeah.net