劉子祺，王偉蘭

（1．火箭軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100088；2．解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

重組人紅細(xì)胞生成素在化療相關(guān)性貧血患者的應(yīng)用分析

劉子祺1，王偉蘭2

（1．火箭軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100088；2．解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

目的:通過對(duì)我院重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）在化療相關(guān)性貧血治療中的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，探討rhEPO的用藥合理性。方法:回顧性分析我院腫瘤內(nèi)科2016年8月– 9月所有住院患者的臨床病例，并統(tǒng)計(jì)化療患者和應(yīng)用rhEPO注射液患者的臨床病例和用藥信息，包括性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期、rhEPO的用法用量以及聯(lián)合鐵劑的使用情況。結(jié)果:1376例化療患者中，128例接受了rhEPO治療。rhEPO在化療患者中的使用率為9.30%；rhEPO的使用在性別、年齡方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）；而在腫瘤類型及腫瘤分期方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.001）。使用rhEPO患者中，符合指南推薦的用法用量占89.07%，合并鐵劑使用率為33.59%。結(jié)論:我院rhEPO的使用情況基本符合指南推薦，使用較規(guī)范，對(duì)于rhEPO的用法用量、聯(lián)合補(bǔ)鐵的適應(yīng)證有待進(jìn)一步規(guī)范。而對(duì)于早期可治愈性腫瘤患者，應(yīng)用rhEPO治療是否獲益尚有待于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。

重組人紅細(xì)胞生成素；化療相關(guān)性貧血；使用分析

腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）主要是指因腫瘤本身或因抗腫瘤治療（如化療、放療等）引起的貧血，是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一。貧血不僅會(huì)引起頭暈、疲勞、乏力等臨床癥狀，影響患者的生活質(zhì)量，而且影響化療的效果和進(jìn)程，甚而嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。腫瘤患者中30% ～ 40%伴有貧血的發(fā)生[2]?；熛嚓P(guān)性貧血的主要原因與細(xì)胞毒性藥物能促進(jìn)紅系細(xì)胞凋亡，同時(shí)還能造成腎臟損害，損傷腎小管細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）減少而引起貧血有關(guān)[3]。

多個(gè)研究結(jié)果表明，腫瘤相關(guān)性貧血是導(dǎo)致腫瘤患者生活質(zhì)量下降的一個(gè)重要因素，而經(jīng)過治療后貧血改善的患者，生活質(zhì)量也隨之改善[4-5]。重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）可以增加血紅蛋白水平，改善患者疲勞癥狀及生活質(zhì)量，還可以減少紅細(xì)胞輸注。但是，對(duì)于rhEPO是否促進(jìn)腫瘤生長還存在一定爭(zhēng)議，rhEPO引發(fā)的血栓、心血管相關(guān)的并發(fā)癥等不良事件，也在一定程度上制約了rhEPO的臨床使用。目前的研究主要針對(duì)rhEPO對(duì)腫瘤相關(guān)性/化療相關(guān)性貧血的療效開展，而對(duì)于rhEPO在腫瘤相關(guān)性/化療相關(guān)性貧血患者當(dāng)中的應(yīng)用情況少見報(bào)道。本研究通過對(duì)我院rhEPO在化療相關(guān)性貧血治療中的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，探討rhEPO的適應(yīng)證、用法用量以及鐵劑補(bǔ)充是否規(guī)范，以促進(jìn)臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集2016年8月– 9月我院腫瘤內(nèi)科所有住院患者的臨床病例，并統(tǒng)計(jì)化療患者和應(yīng)用rhEPO注射液患者的臨床病例和用藥信息，包括性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期、rhEPO的用法用量以及聯(lián)合鐵劑的使用情況?；熁颊甙ń?個(gè)月內(nèi)至少接受過一次化療的患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用卡方檢驗(yàn)檢測(cè)計(jì)數(shù)資料有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05，以P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 使用rhEPO患者的臨床特點(diǎn)

2016年8月– 9月我院腫瘤內(nèi)科住院患者共計(jì)1402例，均為實(shí)體瘤患者，其中化療患者為1376例，128例化療患者接受了rhEPO治療。rhEPO在化療患者中的使用率為9.30%，其中男性患者使用率為10.37%，女性患者使用率為7.86%；≥ 60歲患者使用率為11.05%，＜ 60歲患者使用率為8.23%。性別、年齡兩方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。128例使用rhEPO的腫瘤患者中，胰腺癌患者應(yīng)用rhEPO比例最高，占胰腺癌化療患者的28.30%，乳腺癌患者應(yīng)用rhEPO比例最低，為1.44%。在晚期不可治愈性腫瘤化療患者中，12.18%應(yīng)用了rhEPO治療，而早期或可治愈性腫瘤化療患者當(dāng)中，1.60%接受了rhEPO治療。在腫瘤類型及腫瘤分期方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.001）。研究人群的臨床特點(diǎn)詳見表1，表1中“其他”包括頭頸部腫瘤、膽管癌、膽囊癌、肝癌、壺腹癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、輸尿管腫瘤、胸腺腫瘤、黑色素瘤、闌尾癌及不明來源腫瘤。

2.2 rhEPO的用法用量情況

《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南》2015 – 2016版指出，EPO的用法用量為150 IU·kg-1或10 000 IU每周3次，或36 000 IU每周1次皮下注射，1個(gè)療程4 ～ 6周，并根據(jù)情況補(bǔ)充鐵劑。我院使用rhEPO腫瘤化療患者中，按照指南推薦使用的比例為89.07%，但有10.93%的患者rhEPO給藥方法為每次10 000 IU，qd。

表1 臨床資料分析Tab 1 Analysis of clinical data

2.3 rhEPO聯(lián)合鐵劑應(yīng)用情況

128例患者中，同時(shí)進(jìn)行鐵劑補(bǔ)充的有43例，合并鐵劑使用率33.59%，合并使用的均為蔗糖鐵注射液。

3 討論

3.1 rhEPO使用情況分析

歐洲癌癥貧血調(diào)查顯示，在接受化療的患者當(dāng)中，有17.4%的患者接受了rhEPO治療[6]。我院化療患者rhEPO使用率為9.30%，明顯低于歐洲流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。而我國腫瘤相關(guān)貧血患者比例和歐洲調(diào)查結(jié)果相似，且重度貧血患者比例（6.6%）較歐洲高（1.3%）[7]。提示臨床對(duì)改善貧血的認(rèn)識(shí)不夠。rhEPO使用率低的另一個(gè)重要原因與臨床專家對(duì)rhEPO可能促進(jìn)腫瘤生長以及對(duì)其造成血栓等不良反應(yīng)的顧慮有關(guān)，這也在一定程度上限制了rhEPO的應(yīng)用。目前很多循證醫(yī)學(xué)資料提示，rhEPO治療貧血能改善生活質(zhì)量，降低輸血需求，因此應(yīng)加強(qiáng)腫瘤相關(guān)性貧血治療的教育推廣。

3.2 rhEPO使用性別分析

2009 年中國 CRA 調(diào)查初步結(jié)果顯示，在實(shí)體腫瘤中女性患者貧血比例高于男性[7]，本研究中我院男性和女性患者rhEPO使用率分別為10.37%和7.86%，女性應(yīng)用rhEPO治療化療相關(guān)性貧血的比例并未高于男性，這可能與本研究中接受化療的女性患者中早期乳腺癌比例較高（24.27%），而NCCN癌癥和化療誘導(dǎo)的貧血臨床指南（2016.V2）將早期乳腺癌歸為以治愈為目的的腫瘤，不推薦常規(guī)應(yīng)用rhEPO進(jìn)行化療相關(guān)性貧血的治療[8]。

3.3 rhEPO使用腫瘤類型分析

我院胰腺癌患者使用rhEPO的比率高達(dá)28.30%，這可能與胰腺是消化酶產(chǎn)生的主要部位，胰腺癌患者容易出現(xiàn)消瘦、脂肪瀉，甚至惡液質(zhì)狀態(tài)，因此營養(yǎng)攝取更為困難，導(dǎo)致貧血出現(xiàn)的幾率和程度更為嚴(yán)重有關(guān)。此外，本研究中消化系統(tǒng)腫瘤化療患者應(yīng)用rhEPO的比例較高，這也與消化道腫瘤伴貧血發(fā)生率較高相符。

3.4 rhEPO使用腫瘤分期分析

EPO是促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞生長、增殖、分化和成熟的主要刺激因子，主要通過與骨髓紅系祖細(xì)胞表面的特異性EPO受體（EPOR）形成二聚體，再通過信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)紅系血細(xì)胞的增殖和分化[9]。但EPO是否會(huì)促進(jìn)腫瘤生長目前仍然存在爭(zhēng)議。有研究[10]提示在EPOR陽性的細(xì)胞系中，EPO通過增加EPOR和Flt-1表達(dá)，增強(qiáng)致癌作用，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。Hu等[11]的研究發(fā)現(xiàn)EPOR過度表達(dá)能增強(qiáng)胃部腫瘤的形成，EPO/EPOR途徑能促進(jìn)胃癌的形成、擴(kuò)散、遷移，并減少腫瘤細(xì)胞的凋亡。但也有研究[12]表明，許多腫瘤細(xì)胞株雖能表達(dá)一些低水平的、不能被人類所察覺的EPO 受體，但是這些EPO受體均是沒有功能的。

Lai等[13]發(fā)表的人口流行病學(xué)研究共納入轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者914例，結(jié)果顯示，使用rhEPO的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者短期（化療的前18個(gè)月）生存率增加，長期的生存（60個(gè)月）沒有消極影響。薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，EPO在降低輸血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不增加死亡率和疾病進(jìn)展[14]?；跍p少輸血和提高生活質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，NCCN癌癥和化療誘導(dǎo)的貧血臨床指南（2016.V2）推薦對(duì)于進(jìn)行姑息性化療同時(shí)需要改善貧血的晚期腫瘤患者使用rhEPO治療。

對(duì)于早期有明確治愈意圖的腫瘤患者，盡管Nitz等[15]研究通過1234例早期乳腺癌患者證實(shí)了使用rhEPO治療化療相關(guān)性貧血，試驗(yàn)組和對(duì)照組的無進(jìn)展生存期和總生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差別，但也有臨床研究報(bào)道EPO高表達(dá)在早期手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者中有引起腫瘤惡化的可能[16]。權(quán)衡利弊，NCCN癌癥和化療誘導(dǎo)的貧血臨床指南（2016.V2）依舊不推薦早期有明確治愈意圖的腫瘤患者出現(xiàn)化療相關(guān)性貧血時(shí)使用rhEPO；中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì)也將此觀點(diǎn)明確加入新版（2015 – 2016）中國腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南中。

在本研究中，晚期不可治愈性腫瘤患者有12.18%患者接受了rhEPO治療，而早期或可治愈性腫瘤患者當(dāng)中，僅1.60%患者接受了rhEPO治療?？梢钥吹絩hEPO主要用于晚期不可治愈性化療患者，符合指南推薦。而對(duì)于早期或可治愈性腫瘤患者，還是應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量避免應(yīng)用rhEPO治療化療相關(guān)性貧血。

3.5 rhEPO用法用量及聯(lián)合補(bǔ)鐵情況分析

在本研究中，有10.93%的患者給藥方法為每次10 000 IU，qd。rhEPO的給藥頻次過高應(yīng)注意發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)紅細(xì)胞壓積的監(jiān)測(cè)。

此外，我院rhEPO合并鐵劑使用率為33.59%，明顯高于北美洲研究中11.4%鐵劑使用率[17]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，比較單用EPO類藥物，靜脈補(bǔ)鐵可減少23%的輸血風(fēng)險(xiǎn)，增加29%的EPO對(duì)血紅蛋白的反應(yīng)[18]。調(diào)閱患者病例和用藥醫(yī)囑，本研究發(fā)現(xiàn)部分患者為非缺鐵患者，但臨床仍然聯(lián)合鐵劑治療，還有一些患者為絕對(duì)性鐵缺乏患者，卻未給予鐵劑的補(bǔ)充。提示臨床對(duì)補(bǔ)鐵的適應(yīng)證需進(jìn)一步掌握和加強(qiáng)。

綜上，通過對(duì)rhEPO在化療相關(guān)性貧血患者的應(yīng)用分析，提示我院rhEPO的使用情況基本符合指南推薦，使用較規(guī)范。但也存在臨床對(duì)改善患者貧血的認(rèn)識(shí)不夠，以及對(duì)rhEPO在早期有明確治愈意圖患者的臨床應(yīng)用、用法用量、聯(lián)合補(bǔ)鐵的適應(yīng)證有待于進(jìn)一步規(guī)范等相關(guān)問題。

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Application analysis of recombinant human erythropoietin in the patients with chemotherapy relevant anemia

LIU Zi-qi1, WANG Wei-lan2
(1. Department of Pharmacy, General Hospital of PLA Rocket Force, Beijing 100088, China; 2. Department of Center for Clinical Pharmacy, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective: To analyze the application of recombinant human erythropoietin (rhEPO) in chemotherapy relevant anemia, explore the rationality administration of rhEPO. Methods: Cases of patients treated with rhEPO from August 2016 to September 2016 in our hospital were collected. And the data was retrospectively analyzed including drug information, gender, age, tumor type, tumor stage of patients, usage and dosage of rhEPO and combined with iron. Results: A total of 1376 cases of chemotherapy patients were collected, among which 128 cases (9.30%) were treated with rhEPO. Use of rhEPO showed no significant difference in patients with different gender and age (P ＞ 0.05), while use of rhEPO showed significant difference in patients with different tumor type and tumor stage (P ＜ 0.001). Among patients using rhEPO, 89.07% cases were given the recommended usage and dosage according to the guideline. Utilization of rhEPO combined with iron was 33.59%. Conclusion: The utilization of rhEPO in our hospital was in line with the guidelines. But the utilization of rhEPO and the combined use with iron should be further improved. More evidence-based medical researches were expected to evaluate the benef i t of rhEPO in patients with early-stage, curative tumor.

Recombinant human erythropoietin; Chemotherapy relevant anemia; Application analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0139 – 04

2017-02-06

2017-04-20）

解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金項(xiàng)目（2015FC-TSYS-1039）

王偉蘭，女，副主任藥師，研究方向：腫瘤臨床藥學(xué)。E-mail：wangweilan50@sohu.com

劉子祺，女，藥師，研究方向：腫瘤臨床藥學(xué)。E-mail：ziqi05301112@126.com