呂志剛，徐錦龍，葉忠亮，傅志華

（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，浙江 寧波 315100；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315100；3.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院營養(yǎng)科，浙江 寧波 315100）

·臨床評價·

門冬氨酸鳥氨酸預防腫瘤患者化療性肝損傷療效Meta分析

呂志剛1，徐錦龍2，葉忠亮1，傅志華3

（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，浙江 寧波 315100；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315100；3.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院營養(yǎng)科，浙江 寧波 315100）

目的：探討門冬氨酸鳥氨酸預防腫瘤患者化療性肝損傷的效果。方法：計算機檢索The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP Data）和中國生物醫(yī)學數據庫（CBM），獲得相關的隨機對照試驗（RCTs），進行數據提取和質量評價，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入7項RCTs，共計609例患者；與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]，對ALT降低值[MD = – 65.88，95%CI（– 75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]、AST降低值[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28， – 52.32），P ＜ 0.000 01]和T-Bil降低值[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35， – 40.21），P ＜ 0.000 01]也具有顯著性差異。結論：基于當前的臨床證據，門冬氨酸鳥氨酸可有效預防腫瘤患者化療性肝損傷，但研究間仍存在一定的異質性，故需更多高水平、大樣本、多中心的隨機對照試驗予以驗證。

門冬氨酸鳥氨酸；腫瘤患者；化學治療；肝損傷；Meta分析

藥物性肝損傷是指暴露于藥物并排除其他因素所引起的肝功能損傷，其診斷需要除外可能導致肝損傷的其他原因[1]。據統(tǒng)計，全球藥物引起肝功能異常發(fā)生率達22.8%[2]，而抗腫瘤藥是引起藥物性肝損傷的最常見藥物之一，居第2位，占11.9%[3-4]。在我國抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷在所有病因中居第4位[5]。多種化療性藥物均有肝臟毒性，如鉑類[6]、環(huán)磷酰胺[7]等。目前合用護肝藥物預防抗腫瘤藥物引起肝損傷尚無定論，指南建議酌情合用抗炎、護肝、解毒等藥物，但選用何種藥物、用法療程等均無定論[1]。門冬氨酸鳥氨酸作為急、慢性肝病引發(fā)的血氨升高及肝性腦病的治療藥物，有研究報道其可預防腫瘤患者化療性肝損傷[8-14]。本研究將全面收集門冬氨酸鳥氨酸預防腫瘤患者化療性肝損傷的隨機臨床對照研究，并進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用門冬氨酸鳥氨酸、瑞甘、肝、化療、化學治療、ornithine aspartate、chemotherapy為主題詞，運用邏輯運算制成檢索式在The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、CNKI、Wanfang Data、VIP Data、CBM等數據庫進行檢索。檢索時限為自建庫到2016年10月28日。

1.2 納入標準

①患者類型：腫瘤患者，接受化學治療；②干預措施：試驗組給予門冬氨酸鳥氨酸，對照組給予一般水化或無特殊處理；③隨機對照試驗（RCTs）；④化學治療前患者的肝功能無異常，也無肝轉移或病毒性肝炎等；⑤語種限中英文。

1.3 排除標準

①重復發(fā)表文獻；②數據無法利用的資料；③試驗組中門冬氨酸鳥氨酸與其他護肝藥；④門冬氨酸鳥氨酸用于治療的文獻。

1.4 結局指標

主要結局指標：肝損率（肝臟損傷發(fā)生率，肝損率=肝臟損傷人數/總人數）；次要結局指標（以下為化療前后比較）：ALT（丙氨酸氨基轉移酶）降低值、AST（天門冬氨酸氨基轉移酶）降低值、T-Bil（總膽紅素）降低值。

1.5 文獻篩選和資料提取

由2位研究者獨立按照納入和排除標準初篩，之后進一步查找并閱讀全文進行復篩，然后提取相關數據，例如題目、作者、發(fā)表時間、研究方法、干預措施、結果指標的測量、研究結果等。如出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。

1.6 文獻偏倚風險評估

由2位研究員獨立按照Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行評價。①隨機序列的產生；②盲法分配；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結果評估的盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇報道；⑦其他。以上如出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。

1.7 統(tǒng)計學分析

數據分析采用RevMan 5.3和Stata12.0進行。計數資料采用危險比（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應值，計量資料采用MD （mean difference，MD）及其95%CI為效應值。對納入研究進行異質性檢驗，P ≥ 0.1可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；若P ＜ 0.1或I2＞ 50%時，采用隨機效應模型進行分析。發(fā)表偏倚采用Egger's檢驗，敏感性試驗采用剪補法。

2 結果

2.1 文獻基本情況

經文獻檢索，共獲取109篇文獻，排除重復文獻閱讀文題摘要后，得到8篇文獻，均為中文文獻，有1篇文獻僅提供化療后數據[15]，故排除，最后納入7項研究進行Meta分析。

2.2 納入研究的基本特征

納入7項研究，共計609例受試者，均為腫瘤患者且接受化療治療，進入試驗前患者肝臟功能均未見異常。見表1。

2.3 文獻偏倚風險評估

納入的7項研究均表明為隨機分組，其中1項研究采用雙盲法，文獻偏倚風險評估見圖1。

圖1 文獻偏倚風險評估圖Fig 1 The bias of risk assessment

2.4 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤患者化療性肝損率的Meta分析

以肝損率為效應指標，納入4項研究[9-12]，采用固定效應模型進行Meta分析。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]。見圖2。

圖2 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤患者化療性肝損率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of incidences of liver damage in cancer patients

2.5 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者ALT降低值的Meta分析

以ALT降低值為效應指標，納入4項研究[8,12-14]，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者ALT降低值有顯著性差異[MD = – 65.88，95%CI（–75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]。見圖3。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included study

2.6 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者AST降低值的Meta分析

以AST降低值為效應指標，納入4項研究[8,12-14]，采用固定效應模型進行Meta分析。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者AST降低值有顯著性差異[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28，– 52.32），P ＜ 0.000 01]。見圖4。

2.7 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者T-Bil降低值的Meta分析

以T-Bil降低值為效應指標，納入4項研究[8,12-14]，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者T-Bil降低值有顯著性差異[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35，– 40.21），P ＜0.000 01]。見圖5。

圖4 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者AST降低值的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of AST reduction value in cancer patients

圖5 門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤化療患者T-Bil降低值的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of T-Bil reduction value in cancer patients

2.8 發(fā)表偏倚和敏感性試驗

對肝損率的結局指標進行Egger's檢驗（圖6），結果顯示P ＞ |t|的值為0.223，表明無發(fā)表偏倚。采用剪補法進行敏感性試驗，結果表明無需剪補，結果穩(wěn)定。

3 討論

圖6 Egger's檢驗的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of Egger's test

目前化療藥物造成肝損傷的機制尚不清楚，但普遍認為是多種機制參與，如藥物及其代謝產物引起直接細胞應激（內源途徑）；直接損傷線粒體功能；激活特異免疫反應（外源途徑），從而導致線粒體通透性改變，最終致使細胞的凋亡[16]。任軍等[17]建議對于有藥源性肝損傷高危因素的患者可考慮給予必要的肝臟保護藥物，并嚴密監(jiān)測肝功能。門冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個關鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進肝細胞自身的修復和再生，從而有效地改善肝功能，恢復機體的能量平衡[15]。另外其參與肝細胞內核酸的合成，以利于修復被損壞的肝細胞，最終使得被損傷的肝細胞的各項功能得以恢復[9]。

本研究結果顯示：與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率（P ＜ 0.000 01），對ALT降低值、AST降低值和T-Bil降低值也具有顯著性差異（P ＜ 0.000 01）。表明門冬氨酸鳥氨酸對腫瘤患者化療性肝損傷具有一定的保護作用。采用Egger's檢驗驗證發(fā)表偏倚，結果顯示P ＞ |t|的值為0.223，表明無發(fā)表偏倚。采用剪補法進行敏感性試驗，顯示無需剪補，數據結果穩(wěn)定。

本文存在一定的局限性：1）在Meta分析過程中，部分指標研究間存在一定的異質性，采取了隨機效應模型分析；2）本次研究納入的文獻均為中文文獻，存在一定的種族偏倚；3）納入文獻的質量均不高，且樣本量較小，存在一定的異質性。

綜上，從目前的臨床證據角度下，門冬氨酸鳥氨酸可有效預防腫瘤患者化療性肝損傷，但本次研究存在一定的局限性，故需更多高水平、大樣本、多中心的隨機臨床對照試驗加以證明。

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Meta analysis of protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients

LV Zhi-gang1, XU Jin-long2, YE Zhong-liang1, FU Zhi-hua3
(1. Department of ICU, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 2. Department of Pharmacy, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 3. Department of Nutrition, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China)

Objective: To investigate the protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. Methods: Randomized controlled trials were searched by computer in the Cochrane Library, Clinical Trials.gov, Medline, Embase, EBSCO, CNKI, Wanfang database, VIP database, and Chinese biomedical database (CBM). Data extraction and quality evaluation were carried out based on the Cochrane Handbook 5.1. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results: Totally seven RCTs, 609 patients were included. The results of Meta-analysis showed that compared with control group, L-ornithine-L-aspartate could signif i cantly reduce incidences of liver damage [RR = 0.33, 95%CI (0.23, 0.47), P ＜ 0.000 01], decrease ALT [MD = – 65.88, 95%CI (– 75.81, – 55.95), P ＜ 0.000 01], AST [MD = – 54.80, 95%CI (– 57.28, – 52.32), P ＜ 0.000 01] and T-Bil [MD = – 50.28, 95%CI (– 60.35, – 40.21), P ＜ 0.000 01]. Conclusion: Based on the current clinical evidence, L-ornithine-L-aspartate showed signif i cant protective effect on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. But there is still certain heterogeneity in different studies. Therefore more high quality, large scale, multicenter, randomized controlled trials are needed to be performed to verify this conclusion.

L-ornithine-L-aspartate; Cancer patient; Chemotherapy; Liver injury; Meta-analysis

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0131 – 04

2016-12-27

2017-02-10）

寧波市鄞州區(qū)科技計劃項目（2016年第一批-29）

傅志華，女，主管營養(yǎng)師，研究方向：臨床營養(yǎng)。E-mail：yzl801@126.com

呂志剛，男，副主任醫(yī)師，研究方向：危重病急救醫(yī)學。E-mail：nblvzhigang@126.com