張曉宇，方正美，姚應(yīng)水

（皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，安徽蕪湖241002）

培美曲塞與多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性的M eta分析

張曉宇，方正美，姚應(yīng)水*

（皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，安徽蕪湖241002）

目的：系統(tǒng)評價培美曲塞與多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。方法：在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Wiley數(shù)據(jù)庫檢索培美曲塞與多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限為2010年1月至2016年4月，運(yùn)用Revman 5.3對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和效應(yīng)值合并。結(jié)果：共納入10個研究，1 256例病例。培美曲塞與多西他賽在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期、疾病的總生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在3/4級毒性反應(yīng)中，與培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌相比，多西他賽可引起更多的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少，但是培美曲塞致血小板減少和貧血的毒性卻高于多西他賽，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：培美曲塞與多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效相當(dāng)，培美曲塞在中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的毒性小于多西他賽，但導(dǎo)致的血小板減少和貧血的發(fā)生率更高。

晚期非小細(xì)胞肺癌；培美曲塞；多西他賽；Meta分析

在發(fā)達(dá)國家，肺癌已經(jīng)超過乳腺癌，成為癌癥死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）約占肺癌85%～90%［1］。肺癌已成為男性癌癥患者死亡的主要原因。在我國，根據(jù)2008年癌癥普查，肺癌的發(fā)生率和死亡率分別是33.5/10萬和28.7/10萬，發(fā)生率和死亡率均位于癌癥首位［2］。肺癌給人民帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效地預(yù)防和控制肺癌是當(dāng)今一大問題［3］。以鉑類為基礎(chǔ)的化療一直是治療肺癌的一線藥物，但其不良反應(yīng)較重［4］。多西他賽作為傳統(tǒng)治療NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)藥物療效顯著。培美曲塞作為新型的抗代謝類抗腫瘤藥物于2004年被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)為晚期NSCLC的二線治療藥物［5］。為進(jìn)一步評價培美曲塞與多西他賽治療晚期NSCLC的優(yōu)劣，本研究采用Meta分析方法，對比培美曲塞與多西他賽治療晚期NSCLC的療效及毒性進(jìn)行全面、系統(tǒng)地評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed和Wiley數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，中文檢索詞包括：多西他賽、培美曲塞、晚期非小細(xì)胞肺癌，英文檢索詞包括：Pemetrexed、Docetaxel、Taxotere、lung tumor和advanced NSCLC，檢索時限為2010年1月至2016年4月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）；實(shí)驗(yàn)對象均為病理學(xué)診斷3或4級NSCLC患者；對照組干預(yù)措施為含多西他賽的化療藥物，試驗(yàn)組為含培美曲塞的化療藥物；藥物療效的評價標(biāo)準(zhǔn)為有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，毒性評價標(biāo)準(zhǔn)為3/4級毒性反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：只有多西他賽或培美曲塞單一藥物的療效安全性觀察；綜述；2種藥物的機(jī)制比較。

1.3 資料提取研究員根據(jù)檢索詞獨(dú)立檢索，并對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。意見不一致，由通訊作者進(jìn)行決策。提取資料包括：作者、發(fā)表時間、患者來源、樣本量、給藥劑量及3/4級毒性反應(yīng)。

1.4 質(zhì)量評價運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險偏倚評價工具評價本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、減員偏倚、測量偏倚、報告偏倚和其他偏倚6個部分。納入的10篇文章偏倚風(fēng)險結(jié)果，見表1。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用Revman 5.3進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，生存分析合并效應(yīng)量為風(fēng)險比（HR），二分類數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量為比值比（OR）。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)和I2指標(biāo)，當(dāng)P＜0.1，I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。運(yùn)用Stata 11.0進(jìn)行Egger′s法評估發(fā)表偏倚和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究數(shù)據(jù)的基本特征本研究經(jīng)篩檢和剔除后納入10篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)6篇，共1 256例患者，見表1。

表1 納入研究的研究對象的基本特征

2.2 培美曲塞和多西他賽的療效評價

2.2.1 總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）本Meta分析共有9篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)含有ORR。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.81，I2=0.0%，采用固定效應(yīng)模型對ORR值進(jìn)行合并分析。培美曲塞與多西他賽在治療晚期NSCLC的ORR的合并OR=1.20（95%CI： 0.82～1.75）（P＞0.05），見圖1。利用Stata 11.0軟件繪制出的漏斗圖對稱性偏倚小，經(jīng)Egger′s法檢測結(jié)果為t=1.33，P＞0.05，不存在發(fā)表偏倚。經(jīng)敏感性分析，逐步剔除每一個研究，對結(jié)果影響不大，表明結(jié)果穩(wěn)定。

圖1 培美曲塞與多西他賽治療NSCLC的ORR的比較的森林圖

2.2.2 無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）Meta分析中共3篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)含有PFS。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.22，I2=33%，采用固定效應(yīng)模型對PFS值進(jìn)行合并分析。培美曲塞與多西他賽在治療晚期NSCLC的PFS的合并HR=0.92（95%CI：0.74～1.14）（P＞0.05），見圖2。利用Stata 11.0軟件繪制出的漏斗圖對稱性偏倚小，納入文獻(xiàn)經(jīng)Egger′s法檢測結(jié)果為t=1.76，P＞0.05，不存在發(fā)表偏倚。經(jīng)敏感性分析，剔除Karayama的研究后，P=0.49，I2=0%，但合并的HR值仍差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 培美曲塞與多西他賽治療NSCLC的PFS的森林圖

2.2.3 總生存期（overall survival，OS）Meta分析中共5篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)含有OS。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.23，I2=28%，采用固定效應(yīng)模型對OS值進(jìn)行合并分析。培美曲塞與多西他賽在治療晚期NSCLC的OS的合并HR=0.96（95%CI：0.80～1.15）（P＞0.05）。納入文獻(xiàn)經(jīng)Egger′s法檢測結(jié)果為t= 0.52，P＞0.05，不存在發(fā)表偏倚，見圖3。經(jīng)敏感性分析，剔除Socinski的研究后，P=0.71，I2=0，但合并的HR值仍差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 培美曲塞與多西他賽治療NSCLC的OS的森林圖

2.3 培美曲塞和多西他賽的安全性評價安全性評價主要是評價藥物3/4級血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，評價內(nèi)容包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。與培美曲塞相比，多西他賽能引起中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少（P＜0.05），在貧血和血小板減少結(jié)果卻是相反的（P＜0.05）。4項(xiàng)比較內(nèi)容均用Egger′s法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無發(fā)表偏倚，見表2。經(jīng)敏感性分析，在中性粒細(xì)胞減少中剔除Socinski的研究，異質(zhì)性P=0.49，I2=0，合并OR值0.19（95%CI：0.13～0.27），在貧血研究中剔除季名揚(yáng)的研究，異質(zhì)性P=0.49，I2=0，合并OR值6.71（95%CI：2.48～18.17），在血小板減少研究中，剔除Karayama的研究，異質(zhì)性P=64，I2=0，合并OR值5.69（95%CI：2.57～12.59），在貧血研究中逐步剔除每個研究，結(jié)果穩(wěn)定。

表2 培美曲塞和多西他賽3/4級毒性反應(yīng)Meta分析結(jié)果

3 討論

2000年兩項(xiàng)臨床對照研究顯示多西他賽治療晚期NSCLC比最佳支持療法具有更好的生活質(zhì)量和生存期，使得它成為治療晚期NSCLC的金標(biāo)準(zhǔn)藥物［16-17］，但是由于其屬于紫杉醇類化療藥物，不良反應(yīng)大。Hanan等［18］于2004年在美國通過一項(xiàng)大型的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了多西他賽和培美曲塞在治療晚期NSCLC的療效和安全性，其結(jié)果顯示療效相當(dāng)，但培美曲塞的毒性要小于多西他賽。這項(xiàng)研究使得培美曲塞在美國獲批準(zhǔn)用于NSCLC的二線治療。在Weiss等［19］和Pereira等［20］的研究顯示，培美曲塞在大于70歲的老年人中治療效果更優(yōu)于多西他賽，且耐受性更好。培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長，為多靶點(diǎn)抗代謝藥，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等酶的活性，影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物再合成過程，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成，抑制細(xì)胞增殖。本Meta分析結(jié)果顯示，在兩藥有效性的評價方面，培美曲塞與多西他賽在OS、PFS、ORR上差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性方面，培美曲塞在中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生率要少于多西他賽，但是引起血小板減少和貧血的不良反應(yīng)發(fā)生率要高于多西他賽。研究中存在異質(zhì)性，本研究通過敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。當(dāng)逐步剔除Karayama［9］（對照組Doc的劑量是60 mg/m2，其余研究中對照組Doc的劑量均為75 mg/m2）、Socinski［6］（對照組Doc+Cb，試驗(yàn)組Pem+Cb的用藥組合，其他研究中對照組Doc，試驗(yàn)組Pem）、季名揚(yáng)［12］［療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn)以WHO標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，而其他研究的療效評價標(biāo)準(zhǔn)為實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），毒性評價標(biāo)準(zhǔn)為美國國立癌癥研究所毒性評價標(biāo)準(zhǔn)評價藥物的3/4級毒性反應(yīng)］的研究后PFS、OS、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少中的異質(zhì)性明顯降低。與以往所做的Meta分析［21］結(jié)果一致，但與秦虹等［22］的系統(tǒng)評價結(jié)果不同。本研究納入的標(biāo)準(zhǔn)與秦虹等［22］納入標(biāo)準(zhǔn)不同，本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為病例學(xué)診斷為3或4級NSCLC患者，藥物療效的評價標(biāo)準(zhǔn)為有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，毒性評價標(biāo)準(zhǔn)為3/4級毒性反應(yīng)。且本研究納入文獻(xiàn)與秦虹等［22］的年限不同。

本研究的不足之處是：納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，但納入文獻(xiàn)風(fēng)險評價主要以B級，需要提高納入文獻(xiàn)的等級；再者檢索文獻(xiàn)的語言僅為中文和英文，未能全面檢索到所有關(guān)于培美曲塞與多西他賽治療NSCLC的文獻(xiàn)。在成本效益方面西班牙的Asukui等［23］2010年的研究指出在治療非鱗癌的NSCLC花費(fèi)上培美曲塞的總費(fèi)用比多西他賽多，法國Vergnenegre等［11］2011年的研究同樣指出多西他賽在治療NSCLC花費(fèi)比培美曲塞低，具有更好的成本效益率。臨床醫(yī)生在選擇化療藥物時通常要考慮藥物療效，不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力，因此希望本文可以為臨床治療提供參考。

［1］Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012［J］.CACancer JClin，2015，65（2）：87-108.

［2］Chang S，Dai M，Ren JS，et al.Estimates and prediction on incidence，mortality and prevalence of lung cancer in China in 2008［J］.Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi，2012，33（4）：391-394.

［3］Zheng CM，Ge MH，Zhang SS，et al.Oral cavity cancer incidence and mortality in China，2010［J］.JCancer Res Ther，2015，11（Suppl2）：C149-C154.

［4］Reck M，Popat S，Reinmuth N，et al.Metastatic non-smallcell lung cancer（NSCLC）：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2014，25（Suppl3）：iii27-39.

［5］Peters S，Adjei AA，Gridelli C，et al.Metastatic non-smallcell lung cancer（NSCLC）：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2012，23（Suppl7）：vii56-64.

［6］Socinski MA，Raju RN，Stinchcombe T，et al.Randomized，phase II trial of pemetrexed and carboplatin with or without enzastaurin versus docetaxel and carboplatin as first-line treatmentof patientswith stage IIIB/IV non-small cell lung cancer［J］.JThorac Oncol，2010，5（12）：1963-1969.

［7］Rodrigues-Pereira J，Kim JH，MagallanesM，etal.A randomized phase3 trialcomparing pemetrexed/carboplatin and docetaxel/ carboplatin as first-line treatment for advanced，nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.JThorac Oncol，2011，6（11）：1907-1914.

［8］Li R，Sun L，Wang J，et al.Pemetrexed versus docetaxel in second line non-small-cell lung cancer：results and subsets analyses of a multi-center，randomized，exploratory trial in Chinese patients［J］.Pulm Pharmacol Ther，2012，25（5）：364-370.

［9］Karayama M，Inui N，Kuroishi S，etal.Maintenance therapywith pemetrexed versus docetaxel after induction therapy with carboplatin and pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer：a randomized，phase IIstudy［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（2）：445-452.

［10］Sun Y，Wu YL，Zhou CC，et al.Second-line pemetrexed versus docetaxel in Chinese patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer：a randomized，openlabelstudy［J］.Lung Cancer，2013，79（2）：143-150.

［11］Vergnenegre A，Corre R，Berard H，et al.Cost-effectiveness of second-line chemotherapy for non-small cell lung cancer：aneconomic，randomized，prospective，multicenter phase III trial comparing docetaxel and pemetrexed：the GFPC 05-06 study［J］.JThorac Oncol，2011，6（1）：161-168.

［12］季名揚(yáng).晚期非小細(xì)胞肺癌使用培美曲塞化療［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（34）：518-519.

［13］巴楠，吳敏，鄭曉珂，等.培美曲塞與多西紫杉醇二線治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌臨床療效比較［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（11）：2029-2031.

［14］曹江.培美曲塞二鈉治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究［J］.求醫(yī)問藥，2013，11（9）：272-273.

［15］唐金鳳，余清平，何倩.培美曲塞聯(lián)合順鉑對晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果比較［J］.腫瘤藥學(xué)，2012，2（1）：44-47.

［16］Fossella FV，DeVore R，Kerr RN，etal.Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patientswith advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens.The TAX 320Non-Small Cell Lung Cancer Study Group［J］.JClin Oncol，2000，18（12）：2354-2362.

［17］Shepherd FA，Dancey J，Ram lauR，etal.Prospective randomized trialofdocetaxelversusbestsupportive care in patientswith nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］.JClin Oncol，2000，18（10）：2095-2103.

［18］Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，etal.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.JClin Oncol，2004，22（9）：1589-1597.

［19］Weiss GJ，Langer C，Rosell R，et al.Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy：a subsetanalysis of a randomized phase III trial of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer［J］.JClin Oncol，2006，24（27）：4405-4411.

［20］Pereira JR，Cheng R，Orlando M，et al.Elderly subset analysis of randomized phase III study comparing pemetrexed plus carboplatinwith docetaxelplus carboplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer［J］.DrugsRD，2013，13（4）：289-296.

［21］姜金，王曉晶，張璐，等.培美曲塞與多西紫杉醇比較治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（8）：960-964.

［22］秦虹，張曉麗，阮志華.培美曲塞與多西紫杉醇二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（28）：3735-3738.

［23］Asukai Y，Valladares A，Camps C，et al.Cost-effectiveness analysis of pemetrexed versus docetaxel in the second-line treatmentof non-small cell lung cancer in Spain：results for the non-squamous histology population［J］.BMC Cancer，2010，10：26.

Pemetrexed versusDocetaxel for Advanced Non-small-cell Lung Cancer：A M eta-analysis

ZHANGXiaoyu，F(xiàn)ANGZhengmei，YAOYingshui*
（DepanrtmentofPreventiveMedicine，Wanan MedicalCollege，Wuhu 241002，China）

Objective：To systematically compare the efficacy and toxicity of pemetrexed and docetaxel for advanced non-smallcell lung cancer（NSCLC）.Methods：CNKI，WANFANG，VIP，Pubmed and Wiley databases were searched to collect the randomized controlled trialsof pemetrexed versusdocetaxel for the treatmentofadvanced NSCLC from Jan 2010 to Apr 2016.Revman 5.3 softwarewasused to perform themeta-analysis.Results：A totalof10 literature and 1 256 caseswere included in this study.The results ofmeta-analysis showed that therewas no significant difference between the two groups in overall response rate，progression free survival and overall survival.With regard to the grade 3/4 toxicity，compared with pemetrexed，docetaxel led tomore severe neutropenia and leucopenia and lower rate of anemia and thrombocytopenia.There was significant difference.Conclusion：Pemetrexed has similar efficacywith docetaxel for advanced NSCLC，and has fewer side effectson neutropenia and leukopenia，but itcan lead tohigher rateofanemiaand thrombocytopenia.

advanced non-small-cell lung cancer；pemetrexed；docetaxel；meta-analysis

R734.205

A

1008-2344（2017）03-0248-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.021

2016-12-12

（文敏編輯）

姚應(yīng)水（1972—），男（漢），教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：慢性病流行病學(xué).E-mail：yingshuiyao@163.com