宋慧萍

[摘要]目的 觀察替比夫定治療育齡期男性慢性乙型肝炎患者的效果及不良反應(yīng)，為該類患者抗病毒治療藥物選擇提供臨床循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。方法 選取2013年1～12月我院收治的68例慢性乙型肝炎患者，按照治療方法的不同分為治療組（36例）和對照組（32例）。治療組在保肝、降酶的基礎(chǔ)上服用替比夫定，對照組僅給予保肝降酶治療，比較兩組的效果。結(jié)果 治療組治療12、24、48周時的HBV-DNA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。兩組治療4、8周時的ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療12、24周時的ALT復(fù)常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組嬰兒出生時、出生后6個月、出生后12個月的HBsAg陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組有2例出現(xiàn)肌酸激酶升高，均為2級以下升高，1例治療第1周時出現(xiàn)頭暈、惡心不適。結(jié)論 替比夫定有相對高效的抗病毒作用，不良反應(yīng)少，對育齡男性具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞]替比夫定；育齡期；療效

[中圖分類號] R512.6+2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）05（b）-0118-04

Effect observation of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B

SONG Hui-ping

Department of Infectious Diseases，the First Hospital of Sanming of Fujian Medical University，Sanming 365000，China

[Abstract]Objective To investigate the effect and adverse reaction of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B.Methods 68 cases of chronic hepatitis B from January to December in 2013 in our hospital were selected and divided into the treatment group （36 cases） and the control group （32 cases） according to different treatment methods.The treatment group was given Telbivudine therapy on the basis of liver protection and enzyme reduction，the control group was given only liver protection and enzyme reduction.The effect of the two groups was compared.Results The level of HBV-DNA in the treatment group at 12，24 and 48 weeks was lower than that in the control group，with significant difference （P<0.01）.There was no significant difference in the ALT recover normal rate between the two groups at 4 and 8 weeks （P>0.05）.The recovery normal rate of ALT in the treatment group at 12 and 24 weeks was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the HBsAg positive rate of the two groups at birth，6 months after birth and 12 months after birth （P>0.05）.There were 2 cases with elevated creatine kinase in the treatment group，all of which were elevated below grade 2，and there was 1 case of dizziness and nausea at first weeks of treatment.Conclusion Telbivudine has antiviral effect with relatively high efficiency，with less adverse reaction，it is safe for male of childbearing age.

[Key words]Telbivudine；Child-bearing period；Curative effect

慢性乙型肝炎是我國的常見病、多發(fā)病，可見于各個年齡階段。目前，慢性乙型肝炎的治療把抗病毒放在首位，核苷（酸）類似物因其強效抗病毒作用、副作用少、服用方便而廣泛應(yīng)用于臨床[1]。替諾福韋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）為高耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物[2]。2015年亞太肝病研究協(xié)會（APASL）、美國肝病研究協(xié)會（AASLD）均推薦TDF或者ETV作為核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的一線治療藥物[3-4]。育齡期男性患者因考慮生育的影響，有其用藥的特殊性和選擇性，恩替卡韋對男性生育的安全性尚未得到臨床廣泛認可，而替諾福韋酯價格相對昂貴，故這兩種藥物均限制了育齡期男性患者應(yīng)用。替比夫定具有耐藥率較低、價格適中、血清轉(zhuǎn)換率高、安全性好等優(yōu)點，臨床上較多用于慢性乙型肝炎病毒感染者母嬰阻斷。近年來，關(guān)于男性育齡期替比夫定抗病毒治療的情況鮮有報道，本研究針對育齡期男性慢性乙型肝炎患者應(yīng)用替比夫定治療的效果及安全性進行分析，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究2013年1～12月三明市第一醫(yī)院感染科住院及門診治療的68例慢性乙型肝炎患者，按照治療方法的不同分為治療組（36例）和對照組（32例）。本研究方案和研究內(nèi)容獲得三明市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，與患者及家屬充分溝通，告知利弊，均簽署知情同意書。兩組的年齡、病程、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和HBV-DNA等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②男性，已婚，年齡22～42歲，近2年內(nèi)有生育要求；③配偶均HBsAg陰性和HBV-DNA低于檢測下限（HBV-DNA<100 IU/ml）。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或HIV感染及風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、弓形體、單純皰疹病毒和EB病毒感染；②有服用損肝藥物史；③有甲狀腺疾病且并發(fā)甲狀腺功能異常；④合并自身免疫性肝?。虎萦懈哐獕?、心臟病、腎臟病、糖尿病史；⑥合并酒精性肝??；⑦合并腫瘤性疾病。

1.3治療方法

治療組在保肝、降酶的基礎(chǔ)上服用替比夫定（素比伏，北京諾華制藥公司，國藥準(zhǔn)字號H20070028），600 mg/次，每日1次，治療至2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議的停藥標(biāo)準(zhǔn)[5]。對照組僅給予保肝降酶治療，肝功能恢復(fù)正常后停止治療，如在治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破或藥物不良反應(yīng)，根據(jù)具體情況更改治療方案，更改治療方案時為隨訪觀察終點。如患者在觀察過程中治療效果好，則繼續(xù)治療并觀察至144周。

1.4檢驗方法

所有患者肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平測定、血清HBV-DNA、乙型肝炎二對半均在三明市第一醫(yī)院檢驗科完成，HBV-DNA采用PCR-熒光探針法（使用美國ABI7300儀器及廣州達安基因公司試劑，滴度<1.0×102 IU/ml為陰性），乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物檢測采用雅培i2000全自動發(fā)光免疫分析儀（雅培公司，美國），肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平測定相關(guān)指標(biāo)檢測采用羅氏Modular P800全自動生化分析儀檢測。

1.5觀察指標(biāo)

育齡男性患者在治療前、治療后每4周檢測并記錄肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平，肝功能恢復(fù)正常后改為每12周檢測并記錄肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平，治療前及治療后每12周檢測并記錄乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、HBV-DNA結(jié)果，同時觀察記錄兩組肌肉酸痛、四肢乏力、手足麻木、皮疹、發(fā)熱、腹脹、腹痛等癥狀的出現(xiàn)情況。

嬰兒在6個月齡時及12個月齡時抽取靜脈血進行乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物檢查，觀察記錄嬰兒的早產(chǎn)、先天性心臟病以及唇腭裂等先天畸形情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組不同抗病毒治療時間HBV-DNA變化的比較

治療組治療12、24、48周時的HBV-DNA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.2兩組不同治療時間ALT復(fù)常率的比較

兩組治療4、8周時的ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療12、24周時的ALT復(fù)常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組嬰兒HBsAg陽性率的比較

兩組嬰兒出生時、出生后6個月、出生后12個月的HBsAg陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4兩組替比夫定不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

治療組有2例出現(xiàn)肌酸激酶升高，均為2級以下升高，其中1例出現(xiàn)腿部肌肉酸痛癥狀，另1例無明顯不適癥狀，囑避免劇烈運動，補充維生素B2、輔酶Q10等處理后未再升高；1例治療第1周時出現(xiàn)頭暈、惡心不適，經(jīng)對癥處理后緩解。治療組出生嬰兒36例，對照組出生嬰兒32例，兩組嬰兒均未出現(xiàn)早產(chǎn)、先天性心臟病以及唇腭裂等先天畸形情況。

3討論

我國是慢性乙型肝炎高發(fā)國家之一，目前，對于應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療的男性患者，尚無證據(jù)表明其治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育[6]。替比夫定是人工合成的L型核苷類似物，2007年4月在我國上市，在體外和動物模型中具有較好的抗病毒活性，美國FDA將其列為妊娠B級用藥，毒理學(xué)研究表明替比夫定無致癌性、致畸性、致突變性， 亦無線粒體毒性[7]。潘靜等[8]在一篇網(wǎng)絡(luò)Meta分析中發(fā)現(xiàn)，將五種核苷（酸）類似物單藥初始治療慢性乙型肝炎患者1年的療效按由大到小的順序排列，在HBeAg消失/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面為替比夫定、TDF、ETV、拉米夫定、阿德福韋酯，基于上述優(yōu)點，替比夫定給有生育要求的育齡患者提供了一個較為理想的抗病毒藥物選擇。

Sun等[9]于2014年報告的EFFORT研究結(jié)果顯示，對于替比夫定治療早期應(yīng)答良好（24周HBV-DNA<300 copies/ml）的患者繼續(xù)單藥治療，治療2年，88.6%的患者的HBV-DNA<300 copies/ml，本研究結(jié)果與之相符，慢性乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒治療12、24、48周時，治療組的HBV-DNA呈明顯下降趨勢，并且隨著替比夫定抗病毒治療時間的延長，HBV-DNA穩(wěn)定在低水平甚至不可測的水平，提示替比夫定抗病毒治療隨著療程的增加，乙型肝炎病毒復(fù)制可得到有效控制，從而減少乙型肝炎病毒傳播機會。

本研究結(jié)果顯示，在治療4、8周時，治療組和對照組的ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替比夫定抗病毒早期對肝功能的恢復(fù)無明顯促進作用，可能的機制是替比夫定可誘導(dǎo)免疫重建，在此過程中免疫細胞攻擊肝細胞內(nèi)病毒，導(dǎo)致肝細胞的進一步損傷。隨著治療時間的延長，在治療12、24周時，兩組的ALT復(fù)常率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示隨著抗病毒時間的延長，在控制乙型肝炎病毒復(fù)制的同時，肝功能也可得到有效的恢復(fù)，且相比較單純保肝治療，抗病毒治療最終使肝功能更容易穩(wěn)定，提示慢性乙型肝炎根本、有效的治療是抗病毒治療。

有研究顯示，父嬰傳播也是乙型肝炎病毒的主要傳播途徑之一[10]，乙型肝炎病毒可以通過卵細胞或精子細胞進入受精卵而傳播給胎兒[11]。父親血清HBV-DNA載量水平與是否發(fā)生父嬰傳播密切相關(guān)，血清HBV-DNA載量水平越高，發(fā)生父嬰傳播的可能性越大。張榮蓮等[12]的研究顯示，父親血清HBV-DNA載量水平達到1.0×107 copies/ml及HBeAg陽性是發(fā)生HBV父嬰傳播的危險因素。本研究中，治療組和對照組嬰兒出生時、出生后6個月、出生后12個月的HBsAg陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替比夫定抗病毒治療在阻斷父嬰傳播方面在嬰兒早期并不能明顯獲益，本研究未顯示與以上研究相符的結(jié)果，可能原因包括：①父嬰垂直傳播概率低；②本研究樣本數(shù)偏低，觀察隨訪時間較短。

我國目前用于慢性乙型病毒性肝炎抗病毒的藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、ETV、TDF，這5種藥物中，替比夫定發(fā)生肌酸激酶升高和肌病的概率相對較高，在GLOBE第3階段的試驗中[13]，2例替比夫定發(fā)生相關(guān)肌病，停藥后，癥狀消失，肌肉功能得以恢復(fù)。一項歷時3年20個樣本的觀察性研究顯示，替比夫定所致CK升高和肌病的累積發(fā)生率分別為84.3%和5%，CK升高通常出現(xiàn)在服藥后的第21個月，男性、年齡<45歲e抗原陰性患者的CK升高概率較大[14]。在本研究中，2例患者在抗病毒治療中發(fā)生了肌酸激酶升高，發(fā)生率為5.5%，且均為男性、年齡分別為28歲和30歲、e抗原陰性患者，CK升高出現(xiàn)在服藥后第3個月和第10個月，因升高程度為2級以下，未行停藥，經(jīng)對癥處理后未再升高。

替比夫定的不良反應(yīng)還有橫紋肌溶解癥、周圍神經(jīng)病變，但發(fā)生概率并不高，一項有關(guān)替比夫定的研究顯示，單用替比夫定治療慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的比例為4%，且一般發(fā)生在治療4～10個月，而同時使用替比夫定和聚乙二醇干擾素治療的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的時間為治療后2～6個月，比例為19%[15]。本研究中并未觀察到以上不良反應(yīng)。另外，替比夫定治療中還可能出現(xiàn)致命性的乳酸血癥，早期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，易誤診為普通消化道不良反應(yīng)，但檢測乳酸水平進行性升高，后期出現(xiàn)呼吸急促、腎衰竭、肝衰竭、心律失常甚至死亡，本研究中有1例患者出現(xiàn)惡心、頭暈不適，經(jīng)檢測乳酸水平不高，排除乳酸血癥。在替比夫定治療中，尤其出現(xiàn)相關(guān)癥狀患者，注意乳酸水平的監(jiān)測是必要的。

綜上所述，替比夫定具有相對高效的抗病毒作用，通過一定療程的抗病毒治療，可促進肝功能的穩(wěn)定和恢復(fù)，從而減少終末期肝病如肝衰竭、肝硬化、肝癌的發(fā)生。替比夫定具有良好的安全性及較少的不良反應(yīng)，在育齡男性慢性乙型肝炎患者治療中具有明顯優(yōu)勢，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]Van BF，Berg T.Antiviral therapy of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2014，57（3-4）：206-215.

[2]張倫理.WHO慢性乙型肝炎預(yù)防、護理和治療指南（2015）：治療部分[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2015，42（2）：73-75.

[3]Sarin SK，Kumar M，Lau GK，et al.Asian-pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：a 2015 updat[J].Hepatol Int，2016，10（1）：1-98.

[4]Terrault NA，Bzowej NH，Chang K，et al.AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J].Hepatology，2015，63（1）：261-283.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2011，29（2）：65-80.

[6]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[7]Bridges EG，Selden JR，Luo S.Nonclinical safety profile of telbivudine，a novel potent antiviral agent for treatment of hepatitis B[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52（7）：2521-2528.

[8]潘靜，陸倫根.核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網(wǎng)絡(luò)Meta分析[J].實用肝臟病雜志，2017，20（1）：29-33.

[9]Sun J，Xie Q，Tan D，et al.The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients：a randomized，controlled study[J].J Hepatology，2014，59（4）：1283-1292.

[10]張俊明，李國敏，洪寶林，等.預(yù)防免疫阻斷乙型肝炎病毒父嬰傳播播的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2009， 13（19）：134-135.

[11]朱科倫，朱郇憫，曾文鋌，等.HBV經(jīng)生殖細胞傳播的研究[J].廣州醫(yī)藥，2008，39（2）：3-5.

[12]張榮蓮，羅穎，謝婧嫻，等.HBV父嬰垂直傳播水平與HBV DNA載量的相關(guān)研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2010， 31（2）：159-162.

[13]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[14]Zou XJ，Jiang XQ，Tian DY.Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine[J].J Viral Hepatitis，2011，18（12）：892-896.

[15]Goncalves J，laeufle R，Avila C.Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406 compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the novartis global database[J].J Hepatol，2009，50（9）：S329-S330.

（收稿日期：2017-03-24 本文編輯：祁海文）