馮泳蘭 鄺代治 張復興 庾江喜 蔣伍玖 朱小明

(衡陽師范學院化學與材料科學學院，功能金屬有機材料湖南省普通高等學校重點實驗室，衡陽421008)

兩個具有Sn4O4梯狀結構二丁基錫羧酸酯的微波溶劑熱合成、結構和體外抗癌活性

馮泳蘭 鄺代治＊張復興 庾江喜 蔣伍玖 朱小明

(衡陽師范學院化學與材料科學學院，功能金屬有機材料湖南省普通高等學校重點實驗室，衡陽421008)

在甲醇微波溶劑熱中，二丁基氧化錫分別與4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸反應，合成了2個具有梯形結構的二丁基錫羧酸酯[(μ3-O)(μ2-OMe)(n-Bu2Sn)2(O2CR)]2(R=4-Me-C6H4(1)，4-Me2N-C6H4(2))，并對其進行了元素分析、IR和(1H，13C和119Sn) NMR光譜表征。X射線晶體衍射分析表明，化合物1、2具有Sn4O4構筑的3個四元環(huán)梯形骨架平面結構，μ3-O橋聯(lián)2個環(huán)內梯錫和1個環(huán)梯端錫原子，此外，甲醇氧還以μ2-O橋聯(lián)1個環(huán)內梯錫和1個環(huán)梯端錫原子，錫與配基原子構成畸形三角雙錐六面體。化合物對人結腸癌(HT-29)、肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細胞(A549)均顯示出比臨床使用的順鉑還強的抗癌活性。

有機錫化合物；微波溶劑熱合成；梯形骨架；體外抗腫瘤活性

0 引言

有機錫鹵化物或氧化物前體與含氧(氮、硫)配體反應產生的有機錫化合物，具有結構多變和良好的生物活性等特點而備受人們關注[1-2]。在與有機錫反應的配體中，有機酸作為含氧多齒橋聯(lián)配基，既可與錫形成簡單的R′C(O)O-SnRx(A型)[3-4]、也可形成含配鍵[C=O→Sn](B型)的有機錫羧酯[5]，在B型結構中，通過羧基(Sn-O-C=O→Sn)橋聯(lián)作用還可形成鏈狀、環(huán)狀，以及μ2-O，μ3-O橋聯(lián)多錫結構的有機錫化合物[6-8]。近年來，在含O、N配基中，R2SnCl2或R3SnCl脫烴基水解[9-11]、R2SnO與有機酸反應[12-13]，合成由(μ3-O)Sn3構筑、中心結構具有[SnO]n的有機錫氧簇合物，引起合成化學工作者廣泛興趣。我們對芐基氯化錫的水解、丁基氧化錫與有機羧酸反應，也進行了初步實驗探索[14-16]，并利用微波輻射合成有機錫羧酸酯取得良好效果[16-18]，微波輻射比傳統(tǒng)的合成方法有著高效、簡便等優(yōu)點[19]，本文報道微波甲醇溶劑熱中，二丁基氧化錫(n-Bu2Sn=O)與有機芳香酸(4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸)的反應，合成了2個中心具有四元環(huán)梯狀結構的二丁基錫羧酸酯化合物。初步測試了化合物對5種人體外抗腫瘤生物活性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

合成反應在微波有機合成系統(tǒng)(Micro SYNT Labstation for Microwave assisted意大利)完成?；衔锏腃、H和N組成用PE-2400元素分析儀；紅外光譜用Prestige-21(島津,400～4 000 cm-1)光譜儀；1H NMR、13C NMR譜用Bruker INOVA-400 NMR測定，四甲基硅烷(TMS)內標，119Sn NMR用Bruker INOVA-500 NMR光譜儀測定，四甲基錫(Me4Sn)內標；晶體分子結構測定用Bruker Smart ApexⅡCCD單晶衍射儀；熱穩(wěn)定性分析用德國NETZSCH TG 209 F3熱重分析儀；化合物的熔點用北京泰克XT-4雙目體視顯微熔點儀測定(溫度計未經校正)。試劑購自上海太陽化學科技有限公司和上海晶純試劑有限公司。

1.2 化合物的合成

取1 mmol二(正丁基)氧化錫、1 mmol芳香酸(4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸)、30 mL甲醇，置于聚氟乙烯反應瓶中，設置微波有機合成系統(tǒng)120℃微波輻射反應2 h，冷卻至室溫，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，固體重結晶得產物，在適當溶劑中培養(yǎng)晶體，用于晶體結構測定。

無色晶體1，產率：75.6%(基于n-Bu2SnO)，m.p. 158～160℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)：δ 0.90(t，24H，J=6.4 Hz,-CH3,Butyl-H),1.38～1.69(m,48H,SnCH2CH2CH2，Butyl-H),2.40(s,6H，Ar-CH3)，3.49(s，6H，-OCH3)，7.19(s,4H,Ar-H),7.88(s,4H,Ar-H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 13.63～27.87(n-Bu-C)，21.47(Ar-CH3)，50.86，51.06(-OCH3)，128.62，129.75，131.70，141.53(Ar-C)，172.74(-COO);119Sn NMR(CDCl3，186 MHz)：δ-212.96, -213.95。IR(KBr，cm-1)：1 623 νas(COO-)，1 405 νs(COO-)，619 ν(Sn-O-Sn)，551 ν(Sn-C)，420 ν(Sn-O)。元素分析按C50H92O8Sn4計算值(%)：C 46.33，H 7.15；實測值(%)：C 46.61，H 7.30。

無色晶體2，產率:61.3%(基于n-Bu2SnO)，m.p. 224～226℃。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 0.90(t，24H，J=7.2 Hz，-CH3，Butyl-H)；1.38～1.69(m，48H，Sn CH2CH2CH2，Butyl-H)，2.89(d，12H，-N(CH3)2)，3.49(s，6H，-OCH3)，6.66(s，4H，Ar-H)，7.88(s，4H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 13.67～27.95(n-Bu-C)，40.21 (-N(CH3)2),50.83,51.22(-OCH3),110.73,121.63,131.30, 152.59(Ar-C)；172.58(-COO)；119Sn NMR(CDCl3，186 MHz)：δ-174.41，-215.25。IR(KBr，cm-1)：1 606 νas(COO-)，1 349 νs(COO-)，602 ν(Sn-O-Sn)，551 ν(Sn-C)，419 ν(Sn-O)。元素分析按C52H98N2O8Sn4計算值(%)：C 46.12，H 7.29，N 2.07；實測值(%)：C 46.31，H 7.34，N 2.09。

1.3 X射線晶體衍射

選取大小分別為0.20 mm×0.19 mm×0.17 mm (1)和0.20 mm×0.20 mm×0.20 mm(2)的晶體，在Bruker Smart ApexⅡCCD單晶衍射儀上，采用經石墨單色化的Mo Kα射線(λ=0.071 073 nm)，在室溫下以φ～ω掃描方式收集衍射數據。1在1.72°～27.00°范圍內收集衍射點；2在1.69°～27.00°范圍內收集點。衍射強度數據經多重掃描吸收校正，晶體結構中大部分非氫原子由直接法解出，其余部分非氫原子在隨后的差值傅立葉合成中陸續(xù)確定，對所有非氫原子坐標及其溫度因子采用全矩陣最小二乘法精修。由理論加氫法給出氫原子在晶胞中的位置坐標，對氫原子和非氫原子分別采用各向同性和各向異性熱參數精修，全部結構分析工作在WINGX上調用SHELX-97程序[20]完成?；衔锏闹饕w學數據列于表1。

表1 化合物的晶體學數據Table 1Crystallographic data of the compounds

CCDC：892010，1；839191，2。

1.4 抗腫瘤活性測定

HT-29，HEPG2，MCF-7，KB和A549細胞取自美國組織培養(yǎng)庫，用含10%牛胎血清的RPMI1640培養(yǎng)液，在含5%CO2(V/V)的培養(yǎng)箱內于37℃下培養(yǎng)，用MTT法檢測細胞增殖與生長抑制情況，調整實驗細胞數量使在570 nm獲得1.3到2.2的吸光度，將化合物測試藥液(0.1 nmol·L-1～10 μmol·L-1)設置6個濃度，每個濃度至少3個平行和3次重復實驗。應用GraphPad Prism 5.0軟件統(tǒng)計分析確定IC50值。

2 結果與討論

2.1 晶體結構

化合物的晶體分子結構見圖1，晶體屬單斜晶系，P21/n空間群，主要鍵長和鍵角見表2。晶體分子結構分析表明，化合物由2個芳香酸、4個二丁基錫和2個甲醇組成，其中甲醇氧以μ2-O橋聯(lián)Sn1和 Sn2，另一個氧以μ3-O橋聯(lián)Sn1和Sn2之外，還橋聯(lián)對稱結構的Sn2A原子，形成Sn4O4架構的三梯狀化合物。雖梯中四元環(huán)的Sn-O鍵長、鍵角∠Sn-O-Sn、∠O-Sn-O各不相等，但整個梯以中間四元環(huán)的中心為對稱中心，且四元環(huán)內4個原子構成的二面角∠Sn-O-Sn-O和∠O-Sn-O-Sn、梯形與羧基構成的二面角均在0°～0.65°，因此，中心結構原子具有良好的共平面性。O1和O4、O3A和O4分別占據著Sn1和Sn2為中心的軸向位置,∠O1-Sn1-O4為152.65(15)°,∠O3A-Sn2-O4為146.45(14)°,O3、C1、C5和O3、C9、C13分別占據赤道位置，且O3、C9、C13和Sn2幾乎共平面，其4個原子的二面角分別為0.43°(1)，1.01° (2)，但受Sn1…O2的影響，O3、C1、C5和Sn1原子偏離平面較多，它們的二面角分別為15.31°(1)和16.31°(2)。4個Sn原子連同8個丁基分別位于平面兩邊形成對稱。梯端的羧基和甲醇分子沿梯環(huán)平面向外延展，如MMTA[10]、吡啶-4-甲酸[16]、3，4-二甲氧基苯甲酸和N-(對甲芐基)羥胺[15]等，因此，配基對中心骨架結構和Sn-O鍵長的影響不明顯，但平面上基團的空間效應影響梯形結構，如以芐基替代丁基的類似化合物中，由于芐基比丁基的基團位阻大，錫(Sn1和Sn2)與芐基碳形成的Sn-CH2Ph鍵長比與丁基碳(C1、C4、C9和C13)形成的鍵更長，丁基碳與氧(O3、O3A和O4)形成的所有鍵角均不相等，羧基與梯端Sn1形成Sn1-O1共價鍵，羧基另一氧原子與Sn1形成分子內的弱作用，Sn1與O2距離分別為0.283 4 nm(1)和0.284 4 nm(2)，遠低于范德華半徑之和(0.368 nm)[21]，因此，Sn1與配基原子形成比Sn2與配基原子形成的三角雙錐六面體畸變程度更高。

圖1 化合物1(左)、2(右)的分子結構Fig.1Molecular structure of 1(left)and 2(right)

表2 化合物的部分鍵長和鍵角Table 2Selected bond lengths(nm)and angles(°)for 1 and 2

2.2 構象理論分析

圖2 化合物1晶胞中丁基Sn2-C9旋轉(右上)及Sn2-C9、C9-C10鍵旋轉(右下)作用能隨旋轉角變化Fig.2Strain energy of Lennard-Jones with the rotation angle of the Sn2-C9 bond(right above),or Sn2-C9(bond 1) and C9-C10(bond 2)(right below)in the unit cell for compound 1

理論上，四元環(huán)梯形骨架平面結構的形成要求基團之間要有適度的空間。因此，羧基與二丁基氧化錫反應，應優(yōu)先形成空間效應較小的(A)型丁基錫羧酸酯化合物[22]。標題化合物的合成存在，引起我們對結構的思考。晶體結構分析表明，位于平面上、下排列的丁基，通過Sn2-C鍵向梯外偏離10°～30°，∠O3-Sn2-C在100°～120°之間，以形成“穩(wěn)定”結構，盡管產生梯狀骨架結構的原因需進一步研究，但基團的空間位阻可能是重要因素。為了探索這種梯狀骨架平面上基團取向對分子體系能的影響，我們以化合物1的晶體結構為例，考察了化合物1晶胞中丁基Sn2-C9鍵旋轉360°產生的各個構象和對應的Lennard-Jones作用能之間的關系。理論計算表明，Sn2-C9鍵旋轉所構成的E-α圖如圖2(右上圖)，可見Sn2-C9單鍵旋轉過程與基團間的作用有2個主要能壘，其中最大能壘E為28 340 kJ·mol-1，說明空間位阻較大，Sn2-C9單鍵不能自由旋轉。還存在多個低能Eα構象：E0°=-119 021 kJ·mol-1，E44°=-118 675 kJ·mol-1，E144°=-117 512 kJ·mol-1，E289°=-119 016 kJ· mol-1，E339°=-119 021 kJ·mol-1，晶體結構正處于最低能構象(α=0°)，使化合物穩(wěn)定?；诖耍覀冞M一步考察了晶胞中Sn2-C9(Bond 1)和C9-C10(Bond 2)鍵同時旋轉產生的構象和作用能，結果形成如圖2(右下圖)的E-α1,α2曲面圖，出現有多個較大能壘Eα1,α2，阻礙丁基的位移。也形成27個低能構象，其中最低能構象正是晶體結構E0°,0°時的構象，這可能是化合物梯形骨架平面結構能穩(wěn)定存在的重要原因，也為苯基、環(huán)已基錫化合物空間位阻太大不能形成類似結構提供了理論參考。

2.3 譜學性質

有機錫羧酸酯的紅外光譜特征峰νas(COO)與νs(COO)之差Δν為218 cm-1(1)、257 cm-1(2),均大于200 cm-1，表明羧基＞C=O的氧與錫未形成C=O→Sn配鍵，羧基的C=O雙鍵和C-O單鍵有明顯的差異，羧基氧與錫形成單齒(A型)化合物[23-24]。551cm-1ν(Sn-C)[25]，420(1)、419(2)cm-1ν(Sn-O)和619(1)、602(2)cm-1ν(Sn-O-Sn)特征峰佐證了化合物的結構[26]?；衔?和2中丁基、甲氧基的1H NMR，以及丁基、甲氧基和羧基的13C NMR譜的化學位移相似?；衔?和2分別受甲基和二甲氨基的影響，苯環(huán)的13C NMR化學位移有所不同。在119Sn NMR上4個Sn原子只出現2種錫119Sn的譜線。以上表征均支持化合物的結構與X射線晶體衍射實驗結果一致。

2.4 化合物1的熱穩(wěn)定性

為了研究化合物的熱穩(wěn)定性，在空氣氛下，以20℃·min-1的加熱速度和20 mL·min-1氣體流速，在40～600℃范圍內，對化合物1進行熱重測試，研究其熱穩(wěn)定性，結果如圖3。可見隨溫度的升高，化合物1在40～220℃范圍幾乎未發(fā)現失重，但在大于220℃時化合物明顯失重，410℃后殘余物恒重在46.1%，在220～410℃范圍失重53.9%，若以化合物分解失去有機基團，殘余物為SnO2計算，理論值為46.52%，與實驗結果相吻合，因此，化合物1在低于220℃可穩(wěn)定存在。

表3 化合物和順鉑對體外腫瘤細胞的半抑制率Table 3IC50of the compounds and cisplatin on tumor cells in vitro

圖3 化合物1的熱重曲線Fig.3TG-DTG curve for 1

2.5 抗腫瘤活性

表3列出化合物1、2及順鉑對體外腫瘤細胞(人結腸癌(HT-29)、肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細胞(A549))的生長抑制活性，可見化合物1、2對5種腫瘤細胞都有明顯的抑制作用，且都大大優(yōu)于順鉑[27-29]。尤其對HT-29抑制作用效果更好。

3 結論

在微波甲醇溶劑熱條件下，合成了2個Sn4O4梯形結構二丁基錫羧酸酯，化合物對人結腸癌(HT-29)、肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細胞(A549)均顯示出比臨床使用的順鉑還強的體外抗癌活性,可望作為廣譜抗癌的候選化合物。

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Two Di-n-butyltin Carboxylates with a Sn4O4Ladder-like Framework: Microwave Solvothermal Syntheses,Structures and in Vitro Antitumor Activities

FENG Yong-LanKUANG Dai-Zhi＊ZHANG Fu-XingYU Jiang-XiJIANG Wu-JiuZHU Xiao-Ming
(Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province,College of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University,Hengyang,421008,China)

Two di-n-butyltin carboxylates with a Sn4O4ladder-like framework,[(μ3-O)(μ2-OMe)(n-Bu2Sn)2(O2CR)]2(R=4-methylphenyl(1),4-(dimethylamino)phenyl(2)),were obtained by the microwave-assisted solvothermal reaction of di-n-butyltin oxide precursor with the 4-methylbenzoic acid,4-dimethylaminobenzoic acid in methanol environments,respectively.The compounds were characterized by elemental analysis,IR,(1H,13C and119Sn)NMR spectra and X-ray crystallography diffraction analyses.The compounds have similar structures containing a Sn4O4ladder-like skeleton,in which two endo-cyclic tin and one exo-tin atoms is bonded to the μ3-O atom,in addition, one endo-cyclic tin and one exo-tin atoms is bonded to the μ2-O atom from the methanol,respectively.The ladder-like molecule has a three-ring fused skeleton,which is almost coplanar.The endo-cyclic and exo-cyclic tin atoms all are five-coordinated with distorted trigonal bipyramid geometry.The antitumor activity shows that compounds 1 and 2 have higher activities than cisplatin in HT-29,HepG2,MCF-7,KB and A549 cell line in vitro. CCDC:892010,1;839191,2.

organotin compound;microwave solvothermal synthesis;ladder-like framework;in vitro antitumor activity

O614.43+2

A

1001-4861(2017)05-0830-07

10.11862/CJIC.2017.107

2016-11-07。收修改稿日期：2017-04-08。

湖南省高校創(chuàng)新平臺開放基金(No.16K011，14K014)和湖南省自然科學基金(No.13JJ3112)資助項目。

＊通信聯(lián)系人。E-mail：hnkcq@qq.com；會員登記號：S06N8374M1012。