高安麗 邱潔 侯樹謙 姜婧＊, 樓麗廣 劉偉平＊,

(1昆明貴金屬研究所，稀貴金屬綜合利用新技術(shù)國家重點實驗室，昆明650106)

(2臨滄市婦幼保健中心，臨滄677000)

(3中國科學院上海藥物研究所腫瘤藥理研究室，上海201203)

cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷) (3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑（Ⅱ）]的合成和抗癌活性

高安麗1邱潔2侯樹謙1姜婧＊,1樓麗廣3劉偉平＊,1

(1昆明貴金屬研究所，稀貴金屬綜合利用新技術(shù)國家重點實驗室，昆明650106)

(2臨滄市婦幼保健中心，臨滄677000)

(3中國科學院上海藥物研究所腫瘤藥理研究室，上海201203)

通過對洛鉑和卡鉑的結(jié)構(gòu)進行重組和優(yōu)化，合成了一種新型洛鉑衍生物cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷)(3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑]，采用元素分析、紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振表征了其化學結(jié)構(gòu)，并考察了此化合物的水溶性和穩(wěn)定性。應(yīng)用標準SRB法測試了目標化合物對人肺癌細胞株(NCI-H460、A549)、人乳腺癌細胞株(DU4475)、人白血病細胞株(Sup-B15)生長的抑制活性，評價了它對人肺癌細胞NCI-H460裸鼠移植瘤的治療作用。結(jié)果表明：目標化合物水溶性好、穩(wěn)定，對多種癌細胞的生長有明顯的抑制活性，IC50均小于10 μmol·L-1。更重要的是，其體內(nèi)對人肺癌細胞NCI-H460裸鼠移植瘤的治療效果明顯，與洛鉑相當。

鉑類配合物；合成；表征；抗癌活性

0 引言

鉑類抗癌藥物屬于一類結(jié)構(gòu)獨特的無機配合物，目前已批準上市的有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、庚鉑、洛鉑(圖1)，是目前治療常見惡性腫瘤(肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等)的一線藥物，在臨床上得到廣泛使用，對改善癌癥患者的生活質(zhì)量、延長壽命起了重要的作用[1-4]。然而，與其他細胞毒性藥物一樣，存在兩大缺陷：毒副反應(yīng)和出現(xiàn)耐藥性。鉑類藥物屬于細胞毒類化合物，對癌細胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷癌細胞的同時，對正常的組織細胞也產(chǎn)生不同程度的損傷作用，通常導致骨髓抑制、腎損傷、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐，毒性反應(yīng)成為腫瘤化療時藥物用量受限的關(guān)鍵因素，同時亦影響了患者的生命質(zhì)量；在化療過程中，癌細胞先天或后天對鉑類藥物不敏感、產(chǎn)生耐藥性是化療失敗的重要原因，也是鉑類藥物化療急需解決的難題。因此，發(fā)展療效高、毒性小的新型鉑類配合物是目前國際抗癌藥領(lǐng)域研發(fā)的主要方向之一[5-7]。

圖1 已上市的鉑類抗癌藥物Fig.1Platinum-based drugs currently in clinical use

在目前已批準上市的6種鉑類抗癌藥物中，洛鉑為最新上市的第三代鉑類藥物，由德國Asta Medica AG公司開發(fā)，對乳腺癌、小細胞肺癌和白血病有顯著的療效，優(yōu)于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，且對耐受順鉑/卡鉑的癌細胞仍顯效[8-9]，2005年獲得國家CFDA的上市批準。洛鉑的主要毒性是骨髓抑制和消化道反應(yīng)，同時，洛鉑水溶液化學性質(zhì)不穩(wěn)定，臨床上配制成注射液后要求4 h內(nèi)使用完畢(存放溫度2～8℃)，給聯(lián)合用藥帶來諸多的不方便[10-11]。因此，研制水溶性高且溶液化學性質(zhì)穩(wěn)定、療效與洛鉑相當、毒性不增加的洛鉑衍生物具有重要的臨床應(yīng)用價值。

通過研究和試驗，我們認為洛鉑的水溶液不穩(wěn)定性在于離去基團L-乳酸根。乳酸上的羥基配位能力相對較弱，與Pt的鍵合不穩(wěn)定，易離解。而卡鉑的離去基團1，1-環(huán)丁烷二羧酸是一個優(yōu)良的配體，能與Pt穩(wěn)定配位，從而賦予卡鉑水溶液具有作為注射用藥要求的足夠穩(wěn)定性。為此，我們嘗試對洛鉑和卡鉑進行結(jié)構(gòu)重組，既保留洛鉑獨特的載體基團，又引入卡鉑穩(wěn)定的離去基團，得到洛鉑的一種穩(wěn)定衍生物cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷)(1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑]。然而，這種衍生物水溶性差(小于1 mg·kg-1)，明顯不如洛鉑(26 mg·mL-1)和卡鉑(17.5 mg·mL-1)，成藥性差。因此，我們對它進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在離去基團上引入親水性的羥基，獲得一種穩(wěn)定、水溶性好(15 mg·mL-1)、抗癌活性高的新型的洛鉑衍生物cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷) (3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑](代號：LLC-1801)(圖2)。本文將報道LLC-1801的合成、結(jié)構(gòu)表征和抗癌活性。

圖2 LLC-1801的設(shè)計路線Fig.2Analoguing scheme for LLC-1801

1 實驗部分

1.1 化學合成

1.1.1 試劑和儀器

Vario ELⅢ型元素分析儀(德國)；金屬鉑的含量采用熱重法測定，差熱熱重譜由STA449F3耐弛綜合同步熱分析儀(德國)測定；BRUKER Tensor-27傅立葉變換紅外光譜儀(德國，KBr壓片)；Agilent G6230飛行時間質(zhì)譜儀(日本)；AutoSpec Premier高分辨磁質(zhì)譜氣質(zhì)聯(lián)用儀(美國)；BRUKER DRX-500核磁共振儀(瑞士，TMS內(nèi)標)；DZG-6050型真空干燥箱(國產(chǎn))；所有試劑均為市售AR產(chǎn)品，實驗用水為二次去離子水，22.6℃電阻率ρ≥3.7 MΩ·cm。

1.1.2 cis-[trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷·二碘合鉑]的制備

稱取5 g(12 mmol)K2PtCl4溶于80 mL的蒸餾水中，稱取12 g(72 mmol)KI溶于20 mL的蒸餾水中，將兩溶液在35～40℃下避光混合，2 h后，在攪拌下滴加1.37 g(12 mmol)trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷的水溶液(20 mL)，析出棕黃色的沉淀，繼續(xù)攪拌4 h，過濾收集，依次用蒸餾水和無水乙醇洗滌，在45℃下真空干燥，得到6.28 g棕黃色粉末狀固體，產(chǎn)率為93%。元素分析按C6H14N2I2Pt計算(%)：C 12.8，H 2.49，N 4.97，Pt 34.6;實測值(%)：C 12.7，H 2.52，N 4.96，Pt 34.7。

1.1.3 3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀的制備

稱取3 g(19 mmol)3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸溶于50 mL的蒸餾水中，在室溫下加入KHCO3(3.8 g，38 mmol)中和，然后滴加過量10%的AgNO3(7.1 g)水溶液(20 mL)，析出白色沉淀，過濾收集，分別用水和無水乙醇洗滌，在45℃下真空干燥，得到6.8 g 3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀，產(chǎn)率為96%。

1.1.4 LLC-1801的合成

準確稱取6.00 g(10.66 mmol)的cis-[trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷·二碘合鉑]溶于100 mL的蒸餾水中，加入3.95 g(10.56 mmol)3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀，在40～45℃下攪拌反應(yīng)48 h后，用KI水溶液檢查反應(yīng)物中無游離的銀離子存在，示意反應(yīng)完畢。過濾除去所生成的AgI沉淀，母液冷凍干燥，得到近白色的產(chǎn)物，經(jīng)體積比為1∶1的甲醇水溶液重結(jié)晶提純后，在45℃下真空干燥6 h，獲得3.7 g含1個結(jié)晶水的cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷) (3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸)合鉑]白色結(jié)晶，產(chǎn)率72%。再在105～120℃真空干燥8 h，失去1個結(jié)晶水，得到3.5 g cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷)(3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸)合鉑]白色結(jié)晶。1H NMR (DMSO-d6，500 MHz):δ 1.58～1.88(m,4H),2.24～2.37(m, 6H)，2.63～3.08(m，4H)，3.82(m，1H)，4.26(m，1H)，5.00～5.28(m,4H)。13C NMR(DMSO-d6，500 MHz)：δ 22.3, 22.4,41.2,41.9,42.3,48.2,50.4,60.2，61.5，176.6，176.8。IR(KBr)：3 426(s，νO-H)，3 235，3 139(m，νN-H)，2 941，2 875(m，νC-H)，1 623(vs，νas(COO))，1 376(vs，νa(COO))，485 (w，νPt-N)，449(w，νPt-O)cm-1。ESI-MS m/z：985([2M+Na+]，30%)，490([M+Na+]，90%)，468([M+H+]，25%)。元素分析按C12H20N2O5Pt計算(%)：C 30.8，H 4.28，N 5.99，Pt 41.8;實測值(%)：C 30.5，H 4.30，N 5.98，Pt 41.4。HRMS-EI按C12H20N2O5Pt計算：467.102 0(194Pt)，實測值：467.101 7。

1.2 LLC-1801配合物的水溶性和穩(wěn)定性試驗

采用常規(guī)方法測定室溫下目標化合物在水中的溶解度。

LLC-1801的水溶液穩(wěn)定性采用核磁共振譜的方法測定：取4 mg LLC-1801樣品，溶于0.5 mL D2O中，室溫放置，在不同時間點采用Bruker DRX-500核磁共振儀測定1H NMR，比較各個時間點測得的1H NMR與起始的1H NMR之間的差異。

1.3 LLC-1801配合物的生物活性試驗

1.3.1 體外抗癌活性

RPMI-1640、F-12培養(yǎng)基購自Gibco BRL公司，胎牛血清購自SAFC公司，SPECTRA MAX 190型酶標儀購自Molecular Devices公司，SRB購自Sigma公司。人肺癌細胞株NCI-H460、人肺癌細胞株A549、人乳腺癌細胞株DU4475和人白血病細胞株Sup-B15均購自ATCC。

應(yīng)用磺酰羅丹明B蛋白染色法(SRB法)檢測目標化合物對癌細胞(NCI-H460、A549、DU4475和Sup-B15)增殖生長的抑制作用。主要步驟如下：接種對數(shù)生長期細胞于96孔培養(yǎng)板，加入不同濃度的藥物，每個濃度設(shè)3個復孔，同時設(shè)相應(yīng)濃度的溶媒對照。癌細胞在37℃、5%CO2條件下培養(yǎng)72h。細胞用SRB室溫中染色，最后加入Tris溶液溶解，酶標儀于510 nm波長下測定OD值，以下列公式計算細胞生長抑制率：

Inhibitory rate=(ODcontrol-ODdosing)/ODcontrol×100%(1)

根據(jù)各濃度抑制率，采用非線性回歸方法計算半數(shù)抑制濃度IC50。結(jié)果見表1。

1.3.2 體內(nèi)抑瘤作用

BALB/cA-nude裸小鼠，6～7周，♀，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限責任公司，在SPF級環(huán)境下飼養(yǎng)。裸小鼠皮下接種人肺癌NCI-H460細胞，待腫瘤生長至80～160 mm3后，將動物隨機分組(D0)。測試的化合物和對照藥品洛鉑均用5%葡萄糖溶液配制，腹腔注射給藥，給藥劑量和給藥方案見表2。每周測2～3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。

腫瘤體積V和相對腫瘤增值率T/C的計算公式為：

其中a、b分別表示腫瘤的長、寬；VT、VC分別表示實驗結(jié)束時治療組、對照組的腫瘤體積；VT0、VC0分別表示實驗開始時治療組、對照組的腫瘤體積。

2 結(jié)果與討論

2.1 LLC-1801的合成

cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷)(3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑]是以trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷為載體基團、3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸為離去基團的鉑配合物。其中，trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷購自海南長安國際制藥有限公司，而3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸則按我們已報道的方法進行制備[12-13]。目標化合物的合成采用經(jīng)典的路線進行[14]，即以K2PtCl4為起始原料，加入過量KI，轉(zhuǎn)化成K2PtI4后，與trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)，制備出相應(yīng)的cis-[trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷·二碘合鉑]，二碘中間體再與等物質(zhì)的量的3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀反應(yīng)，反應(yīng)完全后過濾分離AgI，母液冷凍干燥得到粗品，粗品經(jīng)體積比為1∶1的水/甲醇混合液重結(jié)晶得到純品，產(chǎn)率約68%，合成路線如圖3所示。LLC-1801為純白色晶狀粉末，室溫下，在水中的溶解度約為15 mg·mL-1，與卡鉑相當(17.5 mg·mL-1)，小于洛鉑(26 mg·mL-1)，已滿足臨床注射用藥的要求。采用核磁共振譜方法[15-16]測得LLC-1801在水溶液中能夠穩(wěn)定至少72 h，與卡鉑相當，明顯高于洛鉑，提示LLC-1801具有很好穩(wěn)定性和相當?shù)乃苄浴?/p>

圖3 LLC-1801的合成路線Fig.3Synthetic route of LLC-1801

2.2 LLC-1801的結(jié)構(gòu)表征

采用元素分析、紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振譜測定(譜圖見Supporting Information)和解析目標化合物的化學結(jié)構(gòu)。元素分析實驗數(shù)據(jù)與理論計算值非常接近，符合C12H20N2O5Pt的量式。在ESI-MS上，出現(xiàn)985(RI 30%)、490(RI 90%)、468(RI 25%)峰，可分別歸屬于2M+Na+、M+Na+、M+H+，示意分子量為467，高分辨質(zhì)譜測定精確分子量為467.102 0，與C12H20N2O5Pt的計算分子量(467.101 7)一致。從主要紅外光譜數(shù)據(jù)可以看出，3 426 cm-1附近出現(xiàn)的寬而強的吸收峰，歸屬于O-H鍵伸縮振動；3 235和3 139 cm-1附近的峰認為是N-H鍵伸縮振動峰；2 941和2 875 cm-1附近吸收峰是C-H鍵伸縮振動峰；1 623和1 376 cm-1兩處非常強的吸收峰，為羧基的特征吸收峰，分別歸屬于羧基反對稱和對稱伸縮振動；此外，在485和449 cm-1處分別出現(xiàn)典型的Pt-N鍵、Pt-O鍵伸縮振動吸收峰，確認了配合物中Pt-N鍵、Pt-O鍵的存在。

LLC-1801的1H和13C NMR譜與其結(jié)構(gòu)相對應(yīng)。1H NMR譜中，δ 1.60，1.88處峰歸屬于載體基團環(huán)丁基環(huán)上2個亞甲基的氫；δ 2.24～2.38之間的多重峰為載體基團環(huán)丁基環(huán)上2個次甲基氫和離去基團環(huán)丁基環(huán)上2個亞甲基氫的共振峰；δ 2.63～3.08之間3個峰，積分面積之比約為2∶1∶1，應(yīng)該是與氨基相連的2個亞甲基上氫的共振峰；δ 3.82處共振峰為與羥基相連的次甲基上的氫，δ 4.26處峰歸屬于羥基氫，δ 5.00～5.28之間的峰則歸屬為2個氨基上的氫。在離去基團3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根3′位點碳上引入羥基后，導致CH2的氫發(fā)生分裂，與文獻報道[17-19]的結(jié)果一致，原因是羥基的引入使得CH2上的2個氫相對羥基位置有不同的空間指向[20]。13C NMR譜圖中，δ 22.3，22.4處共振峰歸屬于載體基團環(huán)丁基環(huán)上2個亞甲基的碳；δ 41.2處峰為載體基團環(huán)丁基環(huán)上2個次甲基碳的共振峰；δ 41.9，42.3處歸屬于離去基團環(huán)丁基環(huán)上2個亞甲基的碳；δ 48.2處峰為與2個羧基相連的季碳的峰；δ 50.4處共振峰則為與羥基相連的次甲基碳的峰；δ 60.2，61.5處峰歸屬于與氨基相連的2個亞甲基的碳；δ 176.6，176.8處峰是2個羧基碳的共振峰。

綜上結(jié)構(gòu)測試和解析的結(jié)果，采用本合成方法獲得的化合物為本論文的目標化合物LLC-1801。

2.3 LLC-1801配合物的抗癌活性評價

2.3.1 體外抗癌活性

圖4 LLC-1801抑制癌細胞增殖抑制的量-效曲線Fig.4Dose-response curves of the inhibitory effect of the LLC-1801 on cancer cells

表1 目標化合物的體外抗癌活性Table 1In Vitro anticancer activity of the target compound

根據(jù)洛鉑的臨床適應(yīng)癥，選擇2株肺癌細胞株(NCI-H460、A549)、1株乳腺癌細胞株(DU4475)、1株白血病細胞株(Sup-B15)為細胞模型，采用標準的SRB法測定目標化合物LLC-1801對癌細胞增殖的抑制作用，從濃度-抑制率曲線(見圖4)計算半數(shù)抑制濃度IC50，結(jié)果見表1。從圖表可知，LLC-1801對選定的4株癌細胞的增殖均有很高的抑制活性，IC50均小于10 μmol·L-1，并顯示出較好的量效關(guān)系。但是，與洛鉑比較，目標化合物的體外抗癌活性低于洛鉑。

2.3.2 體內(nèi)抑瘤作用

基于目標化合物體外抗癌活性的測試結(jié)果，我們以人肺癌NCI-H460裸小鼠皮下移植瘤為模型，腹腔給藥評價LLC-1801抑制腫瘤生長的效應(yīng)，測定結(jié)果見表2。LLC-1801(30、60 mg·kg-1，IP，Q4D×3)劑量依賴性地抑制人肺癌NCI-H460裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率分別為31%和54%；參比藥物洛鉑的劑量選擇7.5 mg·kg-1，為動物試驗常用的有效劑量，對NCI-H460的抑瘤率為43%；從給藥后小鼠體重變化來看，LLC-1801和洛鉑對小鼠的生長影響不大，小鼠均能很好耐受，示意在給藥的劑量下毒性較小。綜合抑瘤率和體重變化來看，LLC-1801和洛鉑體內(nèi)對人非小細胞肺癌的療效是相當?shù)摹?/p>

表2 目標化合物對人肺癌NCI-H460裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用Table 2Inhibitory effect of the target compound on NCI-H460 xenograft in nude mice

3 結(jié)論

設(shè)計和合成了一種水溶性好、溶液性質(zhì)穩(wěn)定的洛鉑衍生物cis-[(trans-1，2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷)(3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑]，采用現(xiàn)代分析測試手段表征了其化學結(jié)構(gòu)。生物學評價試驗表明：與洛鉑比較，雖然體外抗癌活性不如洛鉑，但其對人肺癌NCI-H460裸小鼠皮下移植瘤的治療效果與洛鉑相當，有較好的療效?；谀繕嘶衔镞€具有穩(wěn)定的水溶性性質(zhì)優(yōu)勢，我們認為它具有進一步研究的價值。

Supporting information is available at http://www.wjhxxb.cn

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Synthesis and Anticancer Activity of cis-[Pt(trans-1,2-bis(methylamino)cyclobutane) (3-hydroxyl-1,1-cyclobutanedicarboxylate)]

GAO An-Li1QIU Jie2HOU Shu-Qian1JIANG Jing＊,1LOU Li-Guang3LIU Wei-Ping＊,1
(1Platinum-Based Drug Lab,Kunming Institute of Precious Metals,Kunming 650106,China)
(2Lincang Maternal and Child Health Care Hospital,Lincang,Yunnan 677000,China)
(3Tumor PharmacologyLab,Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 201203,China)

A new water-soluble and more water-stable analogue of lobaplatin,cis-[Pt(trans-1,2-bis(methylamino) cyclobutane)(3-hydroxyl-1,1-cyclobutanedicarboxylate)],was designed,with an attempt to improve the water-stability of lobaplatin while retaining its excellent anticancer profile,via the structural recombination and optimization of lobaplatin and carboplatin.The analogue was synthesized by the direct reaction between cis-[Pt(trans-1,2-bis (methylamino))I2]as an intermediate and the silver salt of 3-hydroxyl-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid,and characterized by elemental analysis,ESI-MS,IR and1H,13C NMR.The anticancer activity was evaluated by both in vitro cyotoxicity against four human cancer cell lines and in vivo antitumor efficiency in human lung carcinoma NCI-H460 xenografts in nude mice.The biological tests revealed that the analogue produced significant inhibition of the tumor growth,resulting in an inhibitory rate of 54%at the dose of 60 mg·kg-1and more importantly,it had in vivo anticancer activity comparable to that of lobaplatin.

platinum complexes;synthesis;characterization;anticancer activity

O614.82+6

A

1001-4861(2017)05-0837-06

10.11862/CJIC.2017.096

2016-12-01。收修改稿日期：2017-03-14。

國家自然科學基金(NO.21661018)和云南省科技計劃項目(No.2014BC010，2016BC021)資助。

＊通信聯(lián)系人。E-mail：dianaair@126.com，liuweiping1963@126.com