曹 軍

尤瑞克林聯(lián)合針刺對(duì)急性腦梗死病人S100B、MMP-9、TIMP-1及NIHSS評(píng)分的影響

曹 軍

目的 探討尤瑞克林聯(lián)合針刺對(duì)急性腦梗死病人S100B、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及金屬蛋白酶-1(TIMP-1)水平及對(duì)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分的影響。方法 選取2014年1月—2014年12月本院神經(jīng)內(nèi)科以急性腦梗死為診斷的病人76例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組38例，予臨床常規(guī)治療；試驗(yàn)組38例，在臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尤瑞克林聯(lián)合針刺，共治療2周。觀察兩組病人治療前后血清S100B蛋白、MMP-9、TIMP-1水平及神經(jīng)功能的變化，分析尤瑞克林聯(lián)合針刺治療急性腦梗死的有效性和安全性。結(jié)果 治療后，兩組病人血清S100B及MMP-9濃度水平均較治療前降低(P<0.05)，血清TIMP-1濃度水平升高(P<0.05)，神經(jīng)功能缺損狀況減輕(P<0.05)；且試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組基本痊愈率、顯著進(jìn)步率及總顯效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 尤瑞克林聯(lián)合針刺對(duì)急性腦梗死病人具有保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞、穩(wěn)定斑塊作用，能有效改善病人的神經(jīng)功能，且安全性較高。

急性腦梗死；尤瑞克林；針刺；S100B；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；金屬蛋白酶-1；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

急性腦梗死具有高患病率、高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)[1]。腦卒中是導(dǎo)致人類死亡的第三大病因，其致殘率高達(dá)50%～70%[2]，急性腦梗死目前有效的治療手段較少，包括恢復(fù)組織血流灌注，減少缺血再灌注損傷，保護(hù)缺血半暗帶等。尤瑞克林是急性腦梗死的常用藥，其主要成分為人尿激肽原酶，是從人尿中提取的一種由238個(gè)氨基酸組成的糖蛋白[3]。醒腦開(kāi)竅針刺法作為腦卒中的治療大法，已得到業(yè)內(nèi)人士的廣泛認(rèn)可[4]。本研究觀察尤瑞克林聯(lián)合針刺對(duì)急性腦梗死病人血清中S100B蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶-1(TIMP-1)水平及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分的影響，探究尤瑞克林聯(lián)合針刺治療急性腦梗死的有效性及安全性，為急性腦梗死病人的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月—2014年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科以急性腦梗死為診斷收入院的病人76例，年齡45歲～75歲。合并血脂異常病史23例，冠心病18例，高血壓27例，糖尿病15例。腦梗死病變部位，病變位于腦葉者36例，腦干者6例，基底節(jié)區(qū)者25例，小腦者2例，其中7例病人為多發(fā)性腦梗死。本研究采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組38例，男23例，女15例，年齡61.43歲±8.83歲；對(duì)照組38例，男25例，女13例，年齡60.98歲±8.61歲。

參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：①所有研究對(duì)象均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭CT或MRI檢查證實(shí)；②發(fā)病時(shí)間小于48 h；③年齡45歲～75歲，性別不限；④發(fā)病后未使用過(guò)任何溶栓類藥物；⑤病人自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前神經(jīng)功能缺損癥狀已基本恢復(fù)；②經(jīng)頭CT或MRI等檢查排除出血性腦卒中；③大面積腦梗死伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙；④伴有嚴(yán)重感染或心肺功能不全，或肝腎功能不全者；⑤伴有出血、消化性潰瘍或血液疾病者；⑥對(duì)尤瑞克林過(guò)敏者。

兩組病人性別比例、年齡、梗死部位及合并疾病等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組病人治療過(guò)程中均停用其他具有活血溶栓的藥物。對(duì)照組：予以常規(guī)控制血壓、血脂、血糖，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，適當(dāng)應(yīng)用脫水劑，必要時(shí)予以抗感染治療，奧扎格雷鈉注射液(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20054672)80 mg加入250 mL生理鹽水，每日1次靜脈輸注；依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080056)30 mg加入250 mL生理鹽水，每日1次靜脈輸注。治療過(guò)程中予以適當(dāng)對(duì)癥治療，維持血壓、血脂、血糖，治療2周。試驗(yàn)組：在上述治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052065)0.15PNA單位加入100 mL生理鹽水中靜脈輸注30 min，每日1次；針刺方法取穴：主穴選取內(nèi)關(guān)、人中及三陰交，輔穴選取極泉、尺澤、委中、合谷及風(fēng)池，具體針刺方法參照石學(xué)敏院士的醒腦開(kāi)竅針刺法，治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1 S100B、MMP-9及TIMP-1 兩組病人于治療前后分別采集5 mL空腹肘靜脈血，離心后取上層血清裝入EP管中，做好標(biāo)記，存入-80 ℃冰箱中備用。本研究采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)所有研究對(duì)象血清MMP-9及TIMP-1的濃度水平。本研究應(yīng)用羅氏cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中S100B的濃度水平，試劑購(gòu)于德國(guó)羅氏診斷有限公司。

1.3.2 神經(jīng)功能評(píng)分 兩組急性腦梗死病人分別在治療前、治療2周后由同一醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行(NIHSS)[6]和日常生活活動(dòng)能力(Activities of Daily living，ADL)評(píng)分。NIHSS量表主要用于評(píng)定腦梗死病人神經(jīng)功能缺損情況，共包括15個(gè)項(xiàng)目，得分越高表明病人的神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。ADL量表主要用于評(píng)定病人的日常生活能力，共包括10項(xiàng)內(nèi)容，總分0分表示病人日常生活能力喪失，完全依賴他人的幫助，得分越高表明日常生活能力越強(qiáng)，總分100分表示病人日常生活能力正常，完全不需要依賴他人幫助。

1.3.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 基本治愈：病殘程度為0級(jí)，NIHSS評(píng)分與治療前相比減少≥90%；顯著進(jìn)步：病殘程度為1級(jí)～3級(jí)，NIHSS評(píng)分與治療前相比減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分與治療前相比減少18%～45%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分與治療前相比減少或增加≤17%；惡化：NIHSS評(píng)分與治療前相比增加≥18%；死亡。

1.3.4 檢測(cè)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程觀察兩組病人是否出現(xiàn)顱內(nèi)或其他系統(tǒng)出血，并對(duì)兩組病人治療前后肝腎功能變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩組病人在治療前后分別采集5 mL空腹肘靜脈血裝入抗凝采血管中，待采血管離心后取上層血清裝入EP管中，并做好標(biāo)記。采用本院檢驗(yàn)中心的全自動(dòng)生化分析儀監(jiān)測(cè)兩組病人肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)濃度水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人血清S100B、MMP-9及TIMP-1水平比較 治療前兩組病人血清S100B、MMP-9及TIMP-1濃度水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組血清S100B及MMP-9濃度水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血清TIMP-1濃度水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人血清S100B、MMP-9及TIMP-1水平比較(±s)

2.2 兩組病人治療前后神經(jīng)功能比較 治療前兩組NIHSS及ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組病人神經(jīng)功能缺損狀況均較治療前減輕，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組病人的日常生活能力均較治療前提高，且試驗(yàn)組ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人治療前后神經(jīng)功能比較(±s) 分

2.3 兩組臨床療效比較 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組總顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

2.4 兩組治療前后安全性比較 治療前兩組病人血清ALT、AST、Cr及BUN濃度水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療過(guò)程中兩組均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他系統(tǒng)出血。經(jīng)治療2周后，兩組肝腎功能未發(fā)生變化，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后安全性指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

腦血管病致死致殘率高，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，目前特效治療手段少。尋找新的治療藥物和治療方法，是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。急性腦梗死治療的關(guān)鍵是盡快恢復(fù)腦血流，降低腦代謝，保護(hù)腦細(xì)胞，從而減輕繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。

S100B是一種鈣依賴型蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[7]。若腦組織受到損傷，S100B則會(huì)透過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液。正常狀況下，S100B能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)過(guò)程，且能修復(fù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)S100B異常表達(dá)，含量增多時(shí)，則會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，甚至誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。MMP-9是一種基質(zhì)金屬蛋白，主要由血管壁的單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，其能破壞血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的組成成分，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定甚至破裂，從而導(dǎo)致腦血栓的形成[8]。TIMP-1是一種金屬蛋白酶，主要由單核巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生，能特異性抑制MMP-9。正常情況下，兩者協(xié)調(diào)平衡，相互制約，相互依賴，共同維持血管壁基膜完整和穩(wěn)定。當(dāng)MMP-9和TIMP-1動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，引起斑塊的纖維帽破裂，形成血栓。

本研究治療后，兩組病人血清S100B及MMP-9濃度水平均較治療前降低，血清TIMP-1濃度水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尤瑞克林聯(lián)合針刺可降低急性腦梗死病人血清中S100B及MMP-9濃度水平，升高TIMP-1濃度水平，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，穩(wěn)定斑塊。

急性腦梗死后S100B、MMP-9及TIMP-1血清水平變化雖已有研究，但尤瑞克林聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺法治療腦梗死對(duì)其影響的研究較少，且觀察角度也不同。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組病人血清S100B及MMP-9濃度水平均較治療前降低，血清TIMP-1濃度水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尤瑞克林聯(lián)合針刺能夠降低急性腦梗死病人血清中S100B及MMP-9濃度水平，升高TIMP-1濃度水平，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，穩(wěn)定斑塊。

尤瑞克林主要成分及其化學(xué)名稱為人尿激肽原酶，系從新鮮人尿中提取精制的一種糖蛋白，能使激肽原釋放具有血管活性的激肽。激肽與其相應(yīng)受體結(jié)合激活一氧化氮—環(huán)磷酸烏苷(cGMP)和前列腺環(huán)素再灌注導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，減輕缺血誘發(fā)的神經(jīng)功能損傷，減小腦梗死體積，減少神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，能促進(jìn)缺血腦組織中神經(jīng)細(xì)胞再生。選擇性擴(kuò)張缺血部位動(dòng)脈，增加缺血腦組織血流量，改善梗死灶內(nèi)供血，對(duì)正常區(qū)域動(dòng)脈影響不大。促進(jìn)損傷部位新生血管的生成，有效建立側(cè)支循環(huán)，抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用[9-10]。本研究中急性腦梗死病人血清中S100B、MMP-9及TIMP-1濃度水平前后的變化，推測(cè)可能尤瑞克林恢復(fù)梗死區(qū)域血供，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，穩(wěn)定斑塊有關(guān)。

醒腦開(kāi)竅針刺由石學(xué)敏院士所創(chuàng)，以陰經(jīng)穴位為主，具有醒腦開(kāi)竅、滋養(yǎng)肝腎作用，能改善急性腦梗死病人的神經(jīng)功能[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人的神經(jīng)功能缺損狀況均較治療前減輕，生活能力均較治療前提高，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，ADL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組總顯效率均高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組病人在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)的顱內(nèi)出血及其他系統(tǒng)出血，兩組病人的肝腎功能未發(fā)生變化，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。尤瑞克林聯(lián)合針刺能改善急性腦梗死病人的神經(jīng)功能，提高病人的日常生活能力，且安全性較好。

本研究對(duì)76例急性腦梗死病人血清S100B、MMP-9及TIMP-1水平及神經(jīng)功能等分析，證實(shí)尤瑞克林聯(lián)合針刺能保護(hù)急性腦梗死病人的神經(jīng)元細(xì)胞，穩(wěn)定斑塊，提高日常生活能力，且安全性較高。因此，急性腦梗死病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上可選擇尤瑞克林聯(lián)合針刺治療。今后研究中，將進(jìn)一步進(jìn)行分子基因水平的研究，以探究本研究結(jié)果的分子機(jī)制。

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(本文編輯薛妮)

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信息：曹軍.尤瑞克林聯(lián)合針刺對(duì)急性腦梗死病人S100B、MMP-9、TIMP-1及NIHSS評(píng)分的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(11)：1392-1396.

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