李 瑜，納玉萍，郭 敏

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，云南 昆明 650032

綜述

關于人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的研究進展

李 瑜，納玉萍，郭 敏

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，云南 昆明 650032

耳聾的致病因素復雜，50%以上由遺傳因素所致。遺傳性耳聾80%為常染色體隱性遺傳模式，其中70%～80%為非綜合征性耳聾，15%～24%為常染色體顯性遺傳模式，其余1%～2%為連鎖遺傳模式。母系遺傳性聾發(fā)病多與氨基糖苷類抗生素誘發(fā)有關，不當用藥會造成敏感個體的重度感音性聾。目前發(fā)現(xiàn)大約120個耳聾致病基因，包括數(shù)個耳聾重點致病基因：GJB2、SLC26A4及線粒體DNA A1555G突變等。人工耳蝸是一種生物醫(yī)學工程裝置，可以幫助聽力障礙人士恢復聽力和言語交流能力的。近年來隨著科技的不斷發(fā)展和完善，人工耳蝸植入技術已日趨成熟，其臨床應用在我國也得到了逐步開展，并取得了較為顯著的療效。然而，人工耳蝸植入并非適合所有耳聾患者，其適應癥還在進一步的總結和探索當中，明確患者的耳聾病因是衡量手術指針的首要因素。本文就應用人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的現(xiàn)狀及其未來發(fā)展趨勢作簡要介紹。

人工耳蝸植入；遺傳性耳聾；基因突變；GJB2 SLC26A4；線粒體DNA

耳聾致病因素復雜，包括先天性和后天性因素：先天性因素占50%[1-2]，其中80%呈常染色體隱性遺傳，15%～24%為常染色體顯性遺傳模式，其余1%～2%為連鎖遺傳模式。在后天因素中，化膿性中耳炎是傳導性耳聾中最主要的致聾疾病。近年來，分泌性中耳炎成為兒童聽力減退的主要原因。人工耳蝸是目前已知的幫助重度及極重度耳聾患者重新恢復聽力的最有效手段。但對于絕大多數(shù)耳聾患者來說，恢復聽力可能僅是耳蝸植入的目的之一，而言語康復及康復程度才是患者及家屬更為關注的預后指標。因此在實際工作及科研中如何評價耳蝸植入后言語康復的效果及程度是眾多相關領域的學者們所關心的問題。對于言語康復不僅涉及言語識別更重要的是言語產(chǎn)生，由于評估言語產(chǎn)生所涉及的內(nèi)容多樣，混雜因素繁多且個體差異明顯，目前仍主要沿用對言語可懂度的評價來間接反應言語產(chǎn)生的情況。人工耳蝸植入（CI）已成為重度或極重度感音性聾的有效治療和康復方法，越來越多的患者接受了人工耳蝸植入，全世界人工耳蝸植入手術例數(shù)已逾10萬，目前我國開展人耳蝸植入超過5000例，取得較好療效[3]。但是少部分患者行CI后聽力并未得到改善，這預示著人工耳蝸植入術后效果與致聾因素有密切關系。因此，如何精準預判術后療效成為了CI目前所急需解決的問題之一，這一點對于遺傳性耳聾顯得尤為重要。

1 耳聾遺傳學背景

2006年第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計，我國有聽力殘疾患者38370萬人，占殘疾人總數(shù)的38.75%。除感染、腫瘤、耳毒性藥物、重金屬中毒等環(huán)境因素外，約50%～60%的聽力障礙是由遺傳因素所造成的。其中遺傳性非綜合征型聾（NSHI）占到了遺傳性聾的70%以上。已定位與相關的基因位點約130個，其中75%～85%為常染色體隱性遺傳（DFNB），12%～13%為常染色體顯性遺傳（DFNA），2%～3%為染色體連鎖遺傳（DFN）[1]。線粒體基因也參與了耳聾的發(fā)生[2]。約1%的人類基因參與編碼聽力形成相關蛋白，因此均有突變?yōu)橹旅@基因的可能。目前研究較多的相關基因見表1～3，雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)130多個致聾基因，但是僅有少數(shù)基因可進行常規(guī)的檢測。在歐美國家遺傳性耳聾人群中，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個耳聾重點致病基因。

1.1 GJB2基因突變

GJB2基因突變與遺傳性非綜合征型耳聾密切相關[4]，約占常染色體隱性遺傳非綜合征性聾的50%[5]，包括常染色體顯性遺傳性耳聾DFNA3(OMIM601544)和常染色體隱性遺傳性耳聾DFNB1(OMIM220290)[6]。該基因定位于13q11-12，DNA全長4804 bp，基因編碼區(qū)為678 bp[7]。因其是第一個被發(fā)現(xiàn)的導致常染色體隱性遺傳性耳聾的位點位于GJB2基因上，故該基因被命名為DFNB1。中國人GJB2基因最常見突變是35delC[8]。GJB2基因表達蛋白稱為Connexin26（縫隙連接蛋白26），是Connexin家族成員。Connexin膜蛋白約有20余名家族成員[9]，相對分子質(zhì)量約26～56000不等，由6個半管狀的Connexin亞單位組成，兩個相鄰細胞的Connexin嵌合成一個完整的管形通道，孔徑可達1200 Da，允許相對分子質(zhì)量1000～1200 Da以下的物質(zhì)通過。根據(jù)其結構基因的不同可將Connexin分為κ、β、γ與ε4大類，Connexin26則屬β-2型縫隙連接蛋白[10]。人類中它存在于耳蝸神經(jīng)感覺上皮和耳蝸傳導纖維，含226個氨基酸并被分為五個區(qū)，即NT區(qū)、跨膜區(qū)(M1、M2、M3、M4)、細胞外區(qū)(E1、E2)、胞漿內(nèi)連接區(qū)(CL)和CT區(qū)。N端與跨膜區(qū)TM1的細胞內(nèi)側段構成電壓感受器的電荷復合體，細胞外區(qū)E1、E2決定Cx26與其他CX蛋白的相容性，胞內(nèi)連接區(qū)CL和CT區(qū)與間隙連接通道PH門控有關[11]。GJB2基因編碼的Connexin26與相鄰細胞的縫隙連接蛋白組成一個完整的縫隙連接通道。對于耳蝸中內(nèi)、外淋巴、Corti器淋巴中鈉鉀離子濃度的平衡以及毛細胞功能的正常運作有著重要作用，是完成細胞間通訊的結構基礎[10]。GJB2基因突變包括移碼突變、缺失、插入等，可產(chǎn)生有功能缺陷或無功能的Connexin蛋白，在其蛋白翻譯及通道蛋白聚集水平產(chǎn)生影響。D’andrea等[12]應用免疫熒光的方法(利用lucifer yellow)，在研究Connexin 26基因突變所產(chǎn)生的Connexin蛋白功能影響的過程中，發(fā)現(xiàn)部分突變可導致縫隙連接蛋白功能及Hela細胞內(nèi)支持細胞間連接功能的減退，影響細胞間的正常物質(zhì)轉(zhuǎn)運，從而阻礙了聲信號向神經(jīng)信號的轉(zhuǎn)化，導致感音神經(jīng)性聾[12]。

表1 常染色體隱性遺傳的非綜合征型聾相關基因

表2 常染色體顯性遺傳的非綜合征型聾相關基因

表3 X染色體連鎖遺傳相關基因

1.2 SLC26A4(PDS)基因突變

基因定位于常染色體7q31區(qū)域，含21個外顯子，編碼由780個氨基酸殘基組成多次跨膜蛋白Pendrin[13]。c. 919-2A＞G剪切位點突變是中國EVA患者中最常見的突變方式。大前庭水管是常見的先天性內(nèi)耳畸形之一，導致的耳聾屬常染色體隱性遺傳非綜合征性耳聾，與SLC26A4基因突變有密切關系[14-16]。SLC26A4突變引起的耳聾為先天性耳聾的1%～8%[17]。SLC26A4基因定位于7q31，非綜合征性耳聾DFNB4和引起Pendred綜合癥的PDS基因在同一區(qū)域[18]。但DFNB4耳聾有顳骨畸形并不伴有甲狀腺異常。SLC26A4基因含21個外顯子，開放閱讀框架2343 bp，除外顯子20外，其它外顯子均分布有突變位點。突變包括錯義突變、無義突變、剪接位點、移碼突變以及大片段的堿基缺失，其中大部分突變是錯義突變，導致蛋白截短。致聾機制可能是前庭水管異常擴大擾亂了內(nèi)淋巴循環(huán)平衡，內(nèi)林巴囊的高滲液反流入耳蝸導致聽神經(jīng)纖維上皮損傷，從而產(chǎn)生神經(jīng)性聾，同時擴大的前庭水管還存在內(nèi)淋巴囊重吸收功能障礙，導致電解質(zhì)平衡破壞，內(nèi)淋巴代謝物聚集也會擾亂耳蝸毛細胞功能[19]。

1.3 線粒體DNA

1993年Prezant等[20]發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類藥物引起的非綜合征型耳聾的分子病理基礎為線粒體DNA 12SrRNA A1555G點突變，隨后與線粒體有關的致病突變不斷被發(fā)?，F(xiàn)在與人類疾病有關的線粒體DNA突變已達270多種，與耳聾有關的線粒體DNA突變約有18種[27]。兒童語前聾＜1%是由線粒體突變導致，已發(fā)現(xiàn)線粒體DNA(mtDNA)突變：961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、T1005C、A1116G、G7444A與耳毒性藥物相關性聾有關[21-25]。據(jù)報道，12SrRNAm.A1555G突變在新生兒中的發(fā)生率為5%～12%[25-27]。其中，mtDNA 12S rRNA.A1555G突變已被證實與氨基糖苷類抗生素導致NSHI有關；C1494T、A1555G突變與耳毒性藥物致聾有關。mtDNA961delT/insC(n)突變與藥物性耳聾是否有關還未明確。線粒體12SrRNA突變是造成母系遺傳性耳聾的重要原因，A1555G和C1494T的突變與氨基糖苷類藥物致聾及NSHI密切相關[28-29]。mtDNA突變致聾與感音神經(jīng)性聾關系密切，線粒體12SrRNAm.A1555G陽性新生兒出生時可表現(xiàn)為聽力正常，若以后使用氨基糖苷類抗生素，可能會出現(xiàn)“一針致聾”的情況。所以，只有通過基因篩查才能做到早發(fā)現(xiàn)和早預防。

1.4 GJB3基因突變

GJB3基因突變較少見，GJB3突變可引起常染色體顯性及隱性遺傳性耳聾、角化性紅皮病和外周性神經(jīng)性病變。該基因定位于1p33235。Xia[30]在1998年首先成功克隆了該基因，并發(fā)現(xiàn)兩種致聾的GJB3突變基因。一種是編碼區(qū)的第547堿基由G突變?yōu)锳，致使連接蛋白Cx31的第183號氨基酸由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼?；另一種是538位的C突變成T，從而導致肽鏈終止于180位。Cx31與NSHI相關，但目前未發(fā)現(xiàn)Cx26基因與Cx31基因有交叉協(xié)同作用。

2 人工耳蝸植入現(xiàn)狀

人工耳蝸植入已成為重度或極重度感音性聾的有效治療和康復方法，越來越多的患者接受了人工耳蝸植入，全世界人工耳蝸植入手術例數(shù)已逾10萬。目前我國開展人耳蝸植入約4000例，取得較好療效。多數(shù)的語后聾的CI者可以較自如地使用電話，許多年齡較小行CI的語前性聾兒可適應正常幼兒園、學校學習和日常生活。人工耳蝸植入相對比較安全，并發(fā)癥發(fā)生率較低。國外文獻已有線粒體DNA A1555G突變、GJB2基因突變以及PDS基因突變行人工耳蝸植入的報道。GJB2相關性耳聾患兒的神經(jīng)末端正常，因此此類患兒適合行人工耳蝸植入手術，并且預后滿意[31-32]。Cullen等[33-34]認為GJB2相關性及非相關性耳聾患兒在行人工耳蝸植入術及聽力康復后，對言語的再認知能力相等。Sinnathuray等[32]認為GJB2相關性耳聾者的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的數(shù)量正常，而GJB2非相關性耳聾者的數(shù)量卻減少，因此人工耳蝸植入后，GJB2相關性耳聾患兒的言語理解能力強于GJB2非相關性聾兒[35]。研究表明PDS（SLC26A4）基因突變患者人工耳蝸植入效果良好[36-37]。有關線粒體DNA A1555G突變患者行人工耳蝸植入的報道，均認為術后效果較好[38-39]，但相關文獻較少。國內(nèi)有較多大前庭水管綜合癥行人工耳蝸植入的報道，表明了此類患者行CI后效果滿意[40-43]。但關于大前庭水管綜合癥的研究還不夠系統(tǒng)、全面。目前國內(nèi)未見線粒體DNA A1555G突變、GJB2基因突變行人工耳蝸植入術后療效的系統(tǒng)報道。我國對CI患者的病因研究尚不夠全面和系統(tǒng)，需要進一步深入探究。資料提示新生兒耳聾中一半以上與遺傳因素有關，因此耳聾重在病因預防，耳聾致病基因篩查和遺傳學咨詢相結合是預防的重要途徑和方法，達到有效預防遺傳性耳聾的目的。

3 CI術前醫(yī)學評估

在我國，接受CI的患者以患先天性耳聾的兒童為主，CI是目前幫助重度、極重度耳聾患兒重建聽力、回歸有聲世界的最佳選擇。已知的CI術后效果的影響因素主要有植入年齡、社會經(jīng)濟因素、教育方式、耳聾病因等[44-46]。隨著耳聾基因檢測技術的不斷進步，明確遺傳性耳聾的發(fā)病原因不再困難。但人工耳蝸植入術后療效個體間存在較大差異，即使相同致聾因素、相同殘余聽力水平和接受手術時間等因素均相同的患者，效果也會不同。另外，并不是所有的重度或極重度感音性聾患者均適合于行CI，人工耳蝸植入有一定的禁忌證，包括內(nèi)耳嚴重畸形病例，例如Micheal畸形、無耳蝸畸形和聽神經(jīng)缺如等。因此，在整個人工耳蝸植入活動過程中，術前患者的綜合評估是至關重要和必不可少的環(huán)節(jié)，其主要目的是從醫(yī)學、聽力學等多方面綜合評價和決定患者是否適合實施人工耳鍋植入手術，并且有助于確定適合患者的手術方案，保證術后聽力康復效果。

3.1 病史采集

全面的臨床資料包括：（1）患者的基本信息：姓名、年齡、出生年月、居住地址、聯(lián)系電話以及家系成員的組成、文化程度、從事的職業(yè)；（2）詳細的耳聾病史：重點是耳聾的病因和發(fā)病的過程。包括用藥史（具有耳毒性的抗生素等藥物）、既往史（中耳炎、外傷、藥物中毒性聾和梅尼埃病等致聾因素）、家族史（三代內(nèi)的遺傳病史，特別是與聽力損失相關的病史，助聽器配戴史等）。

3.2 體格檢查

主要包括耳廓和外耳道發(fā)育情況，鼓膜形態(tài)和標志，咽鼓管功能。全身檢查：全身檢查以排除綜合征性耳聾。根據(jù)是否伴有其它器官的異常分為：非綜合征型耳聾和綜合征型耳聾。重點檢查頭頸部的異?；蛳忍煨曰?，以及身體發(fā)育狀況，營養(yǎng)狀況，精神和智力發(fā)育狀態(tài)，有無合并全身性疾病。綜合征型耳聾常見的體征有：鮑裂囊腫或瘺管，耳前瘺管，寬眼距，異色虹膜，深度近視，色素性視網(wǎng)膜病變，唇腭裂，顱面畸形，甲狀腺腫等。

3.3 影像學評估

術前影像學評估也是術前檢查的一項重要內(nèi)容，對耳鍋發(fā)育和結構進行顳骨的高分辨率計算機輔助斷層成像或磁共振成像，利用多種圖像后處理技術（MPR、MIP、VR），進行內(nèi)耳結構的三維重建[47]。結合重建圖像，在顳骨軸位CT外半規(guī)管層面上，應用電子測量工具對前庭導水管擴大患者外半規(guī)管中央骨島進行測量，對大前庭導水管合并的半規(guī)管畸形進行定量分析，了解耳鍋結構發(fā)育的完整性以及有無畸形，明確聽神經(jīng)和面神經(jīng)位置及走行特點，以及中樞神經(jīng)情況，以排除不宜手術的重度畸形患者，為選擇合適手術方案提供依據(jù)。

3.4 聽力學評估

人工耳蝸植入術前聽力學評估主要目的是：確定聽力損失的程度和類型，包括主觀聽閾測定和客觀聽閾測定。主觀聽閾測定適于成人及6歲以上兒童采用純音測聽；6歲以下兒童采用小兒行為測聽法，包括行為觀察測聽法、視覺強化測聽法和游戲測聽法?？陀^聽閾測定：包括聲阻抗、鐙骨肌反射、腦干誘發(fā)電位、畸變耳聲發(fā)射、多頻穩(wěn)態(tài)等?；颊呷拷邮苈犃z查：純音測聽顯示為極重度（＞90 dB）感音神經(jīng)性聾；小于3歲的患兒接受聽性腦干反應和耳鍋電圖檢查（ECochG）；聽性腦干反應閾值＞95 dB。40 HzAERP可了解中低頻聽力，補充了主要檢測高頻聽力的不足，如果有殘余聽力，更有助于說明蝸后神經(jīng)通路基本正常。

3.5 助聽器效能評估

人工耳鍋植入術前助聽器效能評估的目的是，評價配戴最佳助聽器患者聽覺能力的狀況。應包括評估病人對聲音覺察能力的技巧和最佳助聽器下言語感知的技巧。

3.6 言語及語言能力評估

對于耳聾兒童，術前言語能力評估有助于制定早期聽覺言語訓練目標和訓練方案，幫助患兒家長建立恰當?shù)钠谕?/p>

3.7 心理、家庭和社會問題評估

心理學評估主要評價兒童認知能力，去除那些阻礙聽覺發(fā)育的非聽力因素，比如學習障礙、天賦、注意力、性格、社會交往能力、視覺與運動整合能力等。

3.8 致聾分子病因評估

收集耳聾患者的樣本，繪制家系圖，建立人工耳蝸植入患者遺傳資源庫。采用基因芯片法和測序法對患者及直系親屬進行常見致聾基因的突變檢測和多態(tài)性篩查，主要包括GJB2、SLC26A4和12srRNA 1555G、C1494T位點的突變檢測。分析他們可能的致病因素，對人工耳蝸植入效果進行預估分析，也為其提供后代發(fā)病的風險估計和遺傳指導。

4 遺傳性耳聾康復與預防的模式

對于每一個生育耳聾患兒的家庭而言，都面臨著兩個問題：（1）耳聾患兒采取何種治療手段可獲得理想的康復效果；（2）如果再次生育，通過何種方法可有效避免再次生育聾兒。佩戴助聽器與CI是治療感音神經(jīng)性耳聾的有效手段，由于助聽器聽力補償能力有限，因此CI是目前幫助重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患兒重建聽力、回歸有聲世界的最佳選擇。隨著耳聾基因診斷在臨床逐步應用開展，越來越多的遺傳性耳聾家庭被發(fā)現(xiàn)且分子病因被明確，耳聾基因突變?yōu)镃I術后效果的影響因素之一開始備受重視。對于第二個問題，目前累計在我國有約30萬對生有至少1個聾兒的育齡夫婦面臨再次生育的選擇[48]。預防耳后代出生需要明確耳聾病因及再發(fā)風險，而耳聾產(chǎn)前診斷是最有效的干預手段。耳聾產(chǎn)前診斷，即利用耳聾基因診斷技術，明確父母所攜帶的致聾基因以及后代患病風險，在胎兒出生之前，根據(jù)不同妊娠期實施相應胎兒組織取材，應用耳聾基因診斷技術，了解胎兒耳聾基因的情況，從而做出是否為遺傳性耳聾的診斷。由此可見，對于分子病因明確的遺傳性耳聾家庭，先證者接受人工耳蝸植入獲得最佳聽力語言康復效果，再生育時通過耳聾基因診斷結合產(chǎn)前診斷預防聾兒出生，是最理想的耳聾康復與預防模式[49]。這一模式的核心是耳聾基因診斷技術，一方面預測人工耳蝸植入術后效果，為聽力師、耳外科醫(yī)生及患兒家長提供參考依據(jù)；一方面可檢測出近40%的遺傳性耳聾家庭，結合產(chǎn)前診斷可實現(xiàn)遺傳性耳聾的預防與阻斷。

5 小結與展望

耳聾是一種最常見的人類感覺系統(tǒng)缺陷，因其病因復雜、發(fā)生率高和治療困難等原因而長久地困擾著廣大患者及其周圍人群，極大地影響著相互交流和生活質(zhì)量。耳聾基因診斷為當今耳科學理論與實踐帶來了革命性進步，但目前由于技術上的難點和高昂的成本，臨床分子診斷僅限于GJB2、SLC26A4、線粒體等少數(shù)常見基因，其余已知的耳聾基因檢出率低，無法納入臨床常規(guī)。中國耳聾人群中13%～26.7%由GJB2突變導致[50]，這一數(shù)據(jù)提示還有更多的與耳聾有關的基因沒被發(fā)現(xiàn)。235 delC是GJB2最常見的突變，等位基因頻率20.3%，235 delC耳聾多發(fā)和單發(fā)家庭中分別占病理性等位基因的80%、67%[51]。線粒體12S rRNA上961位點的突變、T1095C、A1555G是中國耳聾人群的熱點突變?？傊瑢@些突變的檢測是耳聾基因診斷的第一步，準確的遺傳咨詢和未來基因治療的實施和評估有賴于完善的耳聾病因?qū)W研究。

隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展和完善，越來越多的線粒體性耳聾病得到了初步分子機制闡述，分子機制的闡明將有助于認識發(fā)病機制的病理過程，為遺傳性聾病的預防、診斷和治療提供更多理論依據(jù)。在現(xiàn)有基礎上逐步開展人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的相關研究，探索CI的適用范圍及人群，這將是CI的發(fā)展方向和研究重點。人工耳蝸在未來臨床治療聾病有著非常大的應用前景，通過這種生物“仿生”裝置，將耳聾患者帶入有聲世界。通過系統(tǒng)的人工耳蝸植入療效評估和比較，探討不同遺傳性聾的耳蝸植入療效，為CI術前通過聾病基因診斷來預測耳蝸植入效果奠定基礎，同時為改進人工耳蝸裝置和探索新的耳聾治療方法提供理論依據(jù)。

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2016-10-25

李 瑜，碩士研究生，E-mail： 781063963@qq.com

納玉萍，教授，主任醫(yī)師，E-mail： nayuping897@126.com