吳之瑤 鄔玉輝 吳 畏 范本祎 田 焱 楊 威 唐勇軍

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溶栓與單純抗凝初始性治療術(shù)前合并中高危肺栓塞癌癥患者的療效比較

吳之瑤 鄔玉輝 吳 畏 范本祎 田 焱 楊 威 唐勇軍

目的 比較對(duì)術(shù)前合并中高危肺栓塞的癌癥患者，初始治療采用溶栓與單純抗凝治療的療效和出血風(fēng)險(xiǎn)。方法 回顧性分析行手術(shù)治療的26例中高危肺栓塞的癌癥患者。比較術(shù)前采用單純抗凝和溶栓治療，患者右心功能指標(biāo)、術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間、住院天數(shù)、肺栓塞治療療效、圍術(shù)期出血率、術(shù)后再發(fā)栓塞事件等差異。結(jié)果 溶栓組患者右室舒張橫徑等右心功能指標(biāo)較抗凝組更早改善；此外，肺栓塞治療療效、術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間、住院天數(shù)、術(shù)后血栓事件，溶栓組優(yōu)于單純抗凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩者圍術(shù)期出血率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對(duì)于術(shù)前合并中高危肺血栓栓塞癥的癌癥患者，初始治療采用溶栓對(duì)比單純抗凝，能更早改善右心功能指標(biāo)，縮短患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，為患者早日手術(shù)創(chuàng)造時(shí)機(jī)，縮短患者的住院天數(shù)，且不增加患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn),可以更好的預(yù)防患者術(shù)后再發(fā)血栓栓塞事件,是安全有效的。

癌癥；中高危；肺栓塞；術(shù)前；溶栓；抗凝

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1041～1044)

靜脈血栓栓塞癥，是僅次于腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[1]。本文回顧性分析了2010年1月至2015年12月我院收治的26例術(shù)前合并急性肺血栓栓塞(危險(xiǎn)分層為中高危)的癌癥患者病例資料，對(duì)比了術(shù)前溶栓和抗凝治療患者的受益和風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

通過(guò)查閱本院電子及紙質(zhì)版病例系統(tǒng)，檢索2010年1月至2015年12月，在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院行手術(shù)治療的中高危急性肺血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者病例。將收集到的患者資料，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，并針對(duì)患者術(shù)前肺栓塞治療的情況，將患者分為術(shù)前溶栓組和術(shù)前抗凝組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為癌癥，包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、腸癌等；②術(shù)前診斷為急性肺血栓栓塞癥；③急性肺血栓栓塞癥危險(xiǎn)分層為中高危的患者；④心臟彩超為同一醫(yī)生測(cè)定的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全的患者；②對(duì)于急性肺血栓栓塞癥采取保守治療或者介入治療的患者；③術(shù)前血小板計(jì)數(shù)低于正常者；④存在溶栓禁忌癥：有腦卒中的病史、 近期腦外傷或者顱腦手術(shù)、近期有活動(dòng)性出血，脊髓或者顱內(nèi)疾病等；⑤放棄治療患者；⑥患者在住院期間死亡；⑦患者在抗栓塞期間轉(zhuǎn)院。

1.2 診斷

按照2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞的診斷治療指南的推薦建議，對(duì)于癌癥合并肺栓塞的患者，應(yīng)采用與有癥狀肺栓塞患者相似的診斷治療方法。

急性肺栓塞危險(xiǎn)分層為中高危的診斷應(yīng)滿足右心功能不全和生物標(biāo)志物同時(shí)陽(yáng)性[4]，其中生物標(biāo)志物為右心衰的標(biāo)志物BNP(B型尿鈉肽)及心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白Ⅰ。

1.3 治療

所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、吸氧等。

術(shù)前溶栓組：使用50 mg 重組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)(德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110051)，2 h持續(xù)靜脈滴注，不予負(fù)荷量，給藥一次；或者尿激酶2萬(wàn)IU/kg(山東北大高科華泰制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37020115)，不予負(fù)荷量，給藥一次。

術(shù)前抗凝組：依諾肝素鈉注射液(賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)J20090095)，腹壁皮下注射：每天一次，每次200 U/kg，總量不超過(guò)16 000 U/天，或者2次/天，每次100 U/kg。持續(xù)給藥，術(shù)前12 h停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

抗凝溶栓前后患者的呼吸、脈搏、肺動(dòng)脈造影CTPA、心臟超聲、動(dòng)脈血?dú)夥治鲂碾妶D檢查、BNP(B型尿鈉肽)。同時(shí)觀察患者在圍術(shù)期的出血情況和其他相關(guān)癥狀變化。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[2]，將治療效果分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、惡化、死亡6個(gè)等級(jí)。①治愈:指呼吸困難等癥狀消失，CT顯示缺損肺段完全消失；②顯效:指呼吸困難等癥狀明顯減輕，CT 顯示缺損肺段數(shù)減少7～9個(gè)，或缺損肺面積縮小75%。③好轉(zhuǎn)：指呼吸困難等癥狀較前減輕，CT顯示缺損肺段數(shù)減少 1～6個(gè)或缺損肺面積縮小50%;④無(wú)效：指呼吸困難等癥狀無(wú)明顯變化，CT顯示缺損肺段數(shù)無(wú)明顯變化;；⑤惡化:呼吸困難等癥狀加重，CT 顯示缺損肺段數(shù)較前增加;⑥死亡。

由于本研究的樣本量較少，為了便于統(tǒng)計(jì)分析，故在進(jìn)行療效對(duì)比時(shí)，將治愈、顯效、好轉(zhuǎn)的患者歸納為有效；將無(wú)效、惡化、死亡歸納為無(wú)效。治療有效率=(治愈+顯效+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 出血判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)TIMI 出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3],出血分為3級(jí)。大出血指顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl；小出血為臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；輕微出血是指出血臨床可見(jiàn)(包括影像學(xué))伴血紅蛋白濃度下降(<3 g/dl)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中兩組間療效、圍術(shù)期出血率、術(shù)后再發(fā)血栓栓塞事件的的差異比較，采用Fisher精確檢驗(yàn)；采用t檢驗(yàn)比較兩組間術(shù)前準(zhǔn)備天數(shù)和住院天數(shù)的差異；采用隨機(jī)效應(yīng)模型比較兩組患者抗凝溶栓前后右室左右徑(mm)、右室與左室左右徑之比、動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈收縮壓指標(biāo)、BNP(B型尿鈉肽)的變化。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入的26例術(shù)前合并急性肺血栓栓塞癥的癌癥患者中，術(shù)前采用單純抗凝治療14例，術(shù)前采用溶栓治療12例。兩組患者的主要臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。從表中可知，術(shù)前抗凝組和溶栓組患者在年齡、性別、心率、呼吸頻率、病理類(lèi)型、腫瘤分期、分化程度、合并糖尿病、高血壓、術(shù)前化療、放療等方面均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較(例，%)

2.2 兩組肺栓塞溶栓治療前后臨床觀察指標(biāo)的變化

采用隨機(jī)效應(yīng)模型比較兩組患者抗凝溶栓前、抗凝溶栓后第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、右室左右徑(mm)、右室與左室左右徑之比、動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈收縮壓指標(biāo)、BNP(B型尿鈉肽)的變化，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，術(shù)前溶栓組，患者右室舒張橫徑等右心功能指標(biāo)較抗凝組均更早改善。兩組治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組療效對(duì)比

兩組抗凝溶栓后1周，溶栓組治療總體有效率為91.7% (11/12)，抗凝組治療總體有效率為35.1% (5/14)，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見(jiàn)表3。

表2 兩組肺栓塞溶栓治療前后臨床觀察指標(biāo)的變化

表3 兩組療效對(duì)比/例

注:兩組間比較，*為P>0.05。

2.4 圍術(shù)期出血率比較

圍術(shù)期抗凝組1例患者在使用抗凝藥物后的第2天出現(xiàn)了皮膚黏膜出血，表現(xiàn)為腹部皮膚青紫瘀斑，抗凝組出血率為7.1%(1/14)；溶栓組患者1例患者在溶栓后第2天出現(xiàn)了牙齦出血，因此溶栓組出血率為8.3%(1/12)。兩組患者無(wú)嚴(yán)重出血傾向。Fisher精確檢驗(yàn)兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.914>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組圍術(shù)期出血情況比較/例

注:兩組間比較，*為P>0.05。

2.5 術(shù)后再發(fā)血栓栓塞事件

術(shù)前采用抗凝治療的患者中，有4例患者出現(xiàn)了下肢深靜脈血栓；術(shù)前采用溶栓治療的患者中無(wú)再發(fā)血栓栓塞事件出現(xiàn)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.046<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組術(shù)后再發(fā)血栓栓塞情況比較/例

注:兩組間比較，*為P< 0.01。

2.6 術(shù)前準(zhǔn)備天數(shù)和住院天數(shù)比較

術(shù)前溶栓患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間(開(kāi)始停用溶栓藥到開(kāi)始手術(shù)所等待的天數(shù))為(8.9±2.3)天；術(shù)前抗凝組患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間為(15.8±2.8)天，可見(jiàn)術(shù)前溶栓可以縮短患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，為患者創(chuàng)造了早日手術(shù)時(shí)機(jī)。同時(shí)，術(shù)前溶栓患者的住院天數(shù)為(22.5±1.8)天；術(shù)前抗凝患者的住院天數(shù)為(30.4±4.6)天，可見(jiàn)術(shù)前溶栓可縮短患者的住院天數(shù)，兩組比較，P<0.05。

3 討論

急性肺血栓栓塞癥合并癌癥，會(huì)增加患者在30天內(nèi)的死亡、休克、復(fù)發(fā)的3倍風(fēng)險(xiǎn)[4]。但是由于癌癥患者本身疾病的特殊性，臨床在治療腫瘤患者的血栓栓塞性疾病方面的臨床決策常常趨于保守[5]。在中危肺栓塞溶栓治療Pulmonary Embolism Thrombolysis(PEITHO)研究的結(jié)果中，中高危患者進(jìn)行溶栓治療，可以較抗凝治療進(jìn)一步降低7 d內(nèi)的終點(diǎn)事件[6]。

本研究的結(jié)果也得出類(lèi)似的結(jié)論：對(duì)于術(shù)前合并中高危肺血栓栓塞癥的癌癥患者，術(shù)前初始溶栓治療對(duì)比單純抗凝治療，患者右室舒張橫徑等右心功能指標(biāo)比抗凝組均有更早改善，從而能夠減少疾病早期惡化(如氣管插管等)、減少醫(yī)療費(fèi)用。術(shù)前溶栓可以縮短患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間(開(kāi)始停用抗凝藥或溶栓藥到開(kāi)始手術(shù)所等待的天數(shù))，為患者早日手術(shù)創(chuàng)造時(shí)機(jī)，縮短了患者的住院天數(shù)。并且術(shù)前溶栓對(duì)比術(shù)前單純抗凝可以更好的預(yù)防患者術(shù)后再發(fā)血栓栓塞事件。同時(shí)，術(shù)前溶栓對(duì)比術(shù)前單純抗凝不增加患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn),是安全有效的。

綜上，對(duì)于術(shù)前合并中高危肺栓塞的患者來(lái)說(shuō)，嚴(yán)格掌握溶栓禁忌證，認(rèn)真評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的溶栓方案，溶栓治療是安全有效的，優(yōu)于單純抗凝治療。

[1] Korte W.Cancer and thrombosis:an increasingly important association〔J〕.Support Care Cancer，2008，16(3):223-228.

[2] 荊志成，胡大一.急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2010，49(1):74-81.

[3] Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention〔J〕.J Interv Cardiol，2005，18(1):33-37.

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(編輯：吳小紅)

Comparison of Clinical Efficacy of Thrombolysis and Pure Anticoagulation Therapy in the Initial Treatment of Cancer Patients with High Risk Pulmonary Embolism before Surgery

WUZhiyao,WUYuhui,WUWei,etal.

XiangyaHospitalCentralSouthUniversity,Changsha,410008

Objective To compare the efficacy and bleeding risk of thrombolysis and pure anticoagulation therapy in the initial treatment of cancer patients with high risk pulmonary embolism before surgery.Methods A retrospective analysis of 26 cases of cancer patients with high risk pulmonary embolism were conducted.Right ventricular function index,preoperative preparation time,length of hospital stay,pulmonary embolism treatment efficacy,perioperative bleeding,postoperative recurrent embolic of patients treated with anticoagulation and thrombolytic therapy were compared.Results Compared with anticoagulation,thrombolytic therapy had earlier improvement in right ventricular diastolic diameter and other right ventricular function indicators;In addition,thrombolytic therapy was better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events,the differences were statistically significant.The perioperative bleeding rate between the 2 groups was not statistically significant.Conclusion For preoperative cancer patients combined with high-risk pulmonary thromboembolism,the initial treatment of thrombolytic therapy has earlier improvement in right ventricular function indicators than anticoagulation.Thrombolytic therapy is better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events.Thrombolytic therapy is safe and effective for preoperative cancer patients with high risk pulmonary thromboembolism.

Cancer；High risk；Pulmonary thromboembolism；Preoperative；Thrombolytic；Anticoagulation

湖南省科技廳課題(編號(hào)：2012FJ4366)

410008 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

唐勇軍

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.051

R732.2+2

A

1001-5930(2017)06-1041-04

2016-07-21

2017-03-28)