任 萍 胡春艷

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DP和IP方案二線治療氟尿嘧啶類藥物化療失敗的進展期胃癌療效比較

任 萍 胡春艷

目的 探討氟尿嘧啶類藥物化療失敗后多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)和伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)方案二線治療進展期胃癌的療效。方法 回顧性分析接受氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗的進展期胃癌患者120例，按照二線治療方案的不同，分為DP組與IP組。DP組65例，行多西他賽聯(lián)合順鉑化療，IP組55例，行伊立替康聯(lián)合順鉑化療。比較兩組患者臨床療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、以及生存情況。結(jié)果 DP組臨床有效率與控制率分別為27.69%、56.92%，與IP組的21.82%、52.73%比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組治療后體質(zhì)量與卡氏評分均較同組治療前明顯上升(P<0.05)，但兩組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、乏力、肝功能損害、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；DP組腹瀉、膽堿能綜合征發(fā)生率分別為9.23%、0，明顯低于IP組的65.45%、10.91%(P<0.05)，脫發(fā)、口腔黏膜炎發(fā)生率分別為100.00%、49.23%，明顯高于IP組的38.18%、25.45%(P<0.05)。截至2016年10月31日，DP組生存5例，IP組生存4例。DP組中位腫瘤無進展生存期為4.1個月，IP組為4.5個月；DP組中位生存期為6.1個月，IP組為5.8個月，兩組患者中位腫瘤無進展生存期與中位生存期比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 對氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗后的進展期胃癌患者行多西他賽聯(lián)合順鉑或伊立替康聯(lián)合順鉑方案二線治療療效相近，能明顯提升患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小。

多西他賽；伊立替康；順鉑；二線治療；進展期胃癌

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:992～995)

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)高度異質(zhì)性惡性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，每年死亡病例約70萬[1]。中國是胃癌高發(fā)區(qū)，嚴(yán)重威脅著我國人民的生命健康[2]。胃癌初期多無癥狀或僅有輕微癥狀，診斷率較低，當(dāng)患者臨床癥狀明顯時，病理分期多已發(fā)展至晚期，僅以手術(shù)方案無法進行根治。臨床多使用氟尿嘧啶類藥物行基礎(chǔ)一線化療，以盡可能延長患者生存期。但因胃癌對化療相對敏感且晚期胃癌總體預(yù)后較差，多數(shù)患者不可避免地出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。因此，一線治療失敗后設(shè)計新的方案行合理二線治療，對延長復(fù)治者的無進展生存期和總生存時間具有重要意義。本文回顧性分析了120例進展期胃癌患者，旨在探究氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗后DP方案和IP方案二線治療進展期胃癌療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2014年3月至2016年3月于我院接受氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗的進展期胃癌患者120例，按照二線治療方案的不同，分為DP組與IP組。DP組65例，IP組55例。其中DP組，男性36例，女性29例；年齡30～72歲，平均年齡(52.18±1.83)歲；病理類型：中低分化腺癌43例，黏液腺癌14例，印戒細(xì)胞癌8例；根據(jù)AJCC病理分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，Ⅲb期35例，Ⅳ期30例；轉(zhuǎn)移灶：腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例，肝臟轉(zhuǎn)移24例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移5例，盆腔種植轉(zhuǎn)移5例，胰腺轉(zhuǎn)移3例，脾轉(zhuǎn)移3例。IP組，男性30例，女性25例；年齡31～72歲，平均年齡(51.13±2.13)歲；病理類型：中低分化腺癌39例，黏液腺癌11例，印戒細(xì)胞癌5例；病理分期：Ⅲb期29例，Ⅳ期26例；轉(zhuǎn)移灶：腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，肝臟轉(zhuǎn)移20例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移4例，盆腔種植轉(zhuǎn)移4例，胰腺轉(zhuǎn)移2例，脾轉(zhuǎn)移2例。兩組患者在性別、年齡、病理類型、轉(zhuǎn)移灶分布等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型的進展期胃癌臨床表現(xiàn)，并經(jīng)細(xì)胞學(xué)與病理學(xué)檢查確診。②均接受過氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療，病情出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。③患者均為期30天左右未進行放療和化療。④卡氏評分得分≥60分，預(yù)計生命周期≥3個月。⑤無嚴(yán)重的骨髓抑制者、骨髓造血功能障礙和心肝腎腦等器質(zhì)性損害，全身無化療禁忌。⑥患者及其家屬均簽署化療知情書。⑦臨床資料完整。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

每次化療前半小時，給予患者靜脈注射3 mg格拉司瓊10 mg地塞米松進行常規(guī)止吐。兩組患者在用藥期間每周復(fù)查一次血常規(guī)，生化，尿常規(guī)及心電圖。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少及血小板減少及時應(yīng)用IL-11治療。所有患者均化療2～6個療程。并隨訪至2016年10月31日，尚生存的病例列為截尾數(shù)據(jù)。

1.2.1 DP組化療方案 35 mg/m2多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20093092)注入100 mL生理鹽水中并持續(xù)靜脈滴入1 h，d1、d8。在使用多西他賽前1 d，同時口服8 mg地塞米松，2次/d，連用3 d，預(yù)防液體潴留綜合征及過敏反應(yīng)。20 mg/m2順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20043888)靜脈滴入，d1～d4。21 d為1個療程。

1.2.2 IP組化療方案 65 mg/m2伊立替康(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20084572)注入250 mL生理鹽水中并持續(xù)靜脈滴入90 min，d1、d8。20 mg/m2順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20043888)靜脈滴入，d1～d4。21 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者臨床療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)以及生存情況。①臨床療效評定：采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]，以腫瘤最長徑的總和來測量，分為4個級別。第一級，完全緩解，指至少持續(xù)28天，腫瘤病灶完全消失；第二級，部分緩解，指至少持續(xù)28天，腫瘤體積縮小30%或以上；第三級，穩(wěn)定，既沒有部分緩解，也未出現(xiàn)病灶進展；第四級，進展，病灶增大20%，病灶增大前未出現(xiàn)完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定表現(xiàn)。臨床治療有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)×100%，臨床治療控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))÷總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量評定：采用卡氏評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，得分與健康狀況呈正相關(guān)。③生存情況采用Kaplan-Meier法進行分析，無進展生存期指從化療開始到腫瘤進展或患者死亡的時間；總生存期為從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。④不良反應(yīng)評定：采用美國NICC制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對研究中得到數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組計量結(jié)果比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

DP組患者臨床有效率與控制率與IP組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

治療前后，兩組患者體質(zhì)量與卡氏評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DP組與IP組治療后均較本組治療前體質(zhì)量與卡氏評分有明顯提升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

注：#為與同組治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

DP組與IP組白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、乏力、肝功能損害、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；DP組腹瀉、膽堿能綜合征發(fā)生率明顯低于IP組，脫發(fā)、口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于IP組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(例，%)

2.4 兩組患者生存情況比較

截至2016年10月31日，DP組生存5例，IP組生存4例。DP組腫瘤無進展生存期為2.3～6.5個月，中位腫瘤無進展生存期為4.1個月；IP組中位腫瘤無進展生存期范圍為2.1～6.4個月，中位腫瘤無進展生存期為4.5個月。DP組總生存期為3.5～6.9個月，中位生存期為6.1個月；IP組總生存期為2.2～6.6個月，中位生存期為5.8個月。兩組患者中位腫瘤無進展生存期與中位生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

胃癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)居惡性腫瘤第2位。在確診的病例中，90%以上為進展期胃癌[8]。進展期胃癌患者即使經(jīng)一線治療，5年生存率也僅在35%～40%，且易局部復(fù)發(fā)和多途徑轉(zhuǎn)移[9]。一線化療失敗后約有將近一半以上患者選擇繼續(xù)化療。經(jīng)一線治療失敗后的進展期胃癌患者體質(zhì)量有所下降，同時，化療耐受性較差。選擇何種二線化療方案來控制患者病情越來越引起人們的重視。然而，目前尚無1個國際所接受的標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案。因此，本文旨在探究氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗后DP方案和IP方案二線治療進展期胃癌療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后臨床有效率與控制率、生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中，兩組患者生活質(zhì)量均較治療前明顯提升(P<0.05)。說明DP與IP方案二線治療進展期胃癌療效相近，且都具有明顯的抗腫瘤活性，治療效果良好。這與朱益平[10]研究結(jié)果一致。多西他賽是1種細(xì)胞周期特異性抗微管藥物，作用機制是特異性地結(jié)合到微管的β位上，從而加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，將腫瘤細(xì)胞阻斷于M期，破壞有絲分裂[11]。與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥。伊立替康為半合成喜樹堿類衍生物，在體內(nèi)被代謝為活性中間體SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)，可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合，抑制其活性，使單鏈裂解-結(jié)合循環(huán)過程被阻斷，阻止斷裂單鏈的再連接，從而阻礙DNA復(fù)制[12]。

同時發(fā)現(xiàn)，DP組腹瀉、膽堿能綜合征發(fā)生率明顯低于IP組，脫發(fā)、口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于IP組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這可能與多西他賽與伊立替康的藥理毒理不同有關(guān)。DP組與IP組在白細(xì)胞減少、血小板減少等其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。在化療過程中所有患者經(jīng)相應(yīng)處理后均能恢復(fù)，并無治療相關(guān)死亡的發(fā)生。說明DP與IP治療方案安全性較高。此外，在使用多西他賽藥物的過程中，具有明顯的藥物細(xì)胞滯留時間長的特點，因此在多西他賽使用過程中給予常規(guī)地塞米松預(yù)處理，以防止液體潴留綜合征及過敏反應(yīng)。姜鳳娥等[13]采用伊立替康聯(lián)合替吉奧方案治療二線晚期胃癌，同時也發(fā)現(xiàn)患者常見不良反應(yīng)主要是Ⅰ/Ⅱ度的惡心、嘔吐、骨髓抑制等，Ⅲ/Ⅳ度的血液學(xué)毒性反應(yīng)和腹瀉。毒性反應(yīng)較輕微，患者多可耐受，沒有出現(xiàn)感染性發(fā)熱或死亡的病例。

并且，截至2016年10月31日，兩組患者中位腫瘤無進展生存期與中位生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但兩種方案患者的中位生存期仍然較短。為避免耐藥出現(xiàn)，二線化療方案應(yīng)盡可能選擇非患者一線化療藥物。因此在臨床中，應(yīng)根據(jù)患者個人以及對各種毒副反應(yīng)的耐受力的不同，選擇具體二線化療方案，以盡可能最大化患者的二線化療獲益機率。本研究的不足之處在于，此次回顧性分析的患者例數(shù)較少，缺乏前瞻性研究，待進一步改進。在以后的研究中可進一步納入更多患者，并進行更高質(zhì)量的隨機對照試驗。

綜上，對氟尿嘧啶類藥物基礎(chǔ)化療失敗后的進展期胃癌患者行多西他賽聯(lián)合順鉑或伊立替康聯(lián)合順鉑方案二線治療療效相似且不良反應(yīng)小，明顯提升患者生活質(zhì)量。臨床可根據(jù)患者對不良反應(yīng)的耐受力加以確定具體的化療方案。

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(編輯：吳小紅)

Comparison of Efficacy of DP and IP Regimen as Second-line Treatment for Advanced Gastric Cancer Failed Fluorouracil Chemotherapy

RENPing,HUChunyan.

SecondAffiliatedHospitalofHe'nanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang,471000

Objective To explore the efficacy of docetaxel combined with cisplatin (DP)and irinotecan combined with cisplatin (IP)as second-line treatment for advanced gastric cancer failed fluorouracil chemotherapy.Methods 120 cases of advanced gastric cancer patients who had failed fluorouracil chemotherapy were retrospectively analyzed.According to the different second-line treatment options,they were divided into DP group and IP group.DP group had 65 patients,they received docetaxel plus cisplatin chemotherapy,55 IP group had 55 patients,they received irinotecan combined with cisplatin chemotherapy.The clinical efficacy,quality of life,adverse reactions,and survival of the 2 groups were compared.Results The clinical efficiency and control rate of DP group were respectively 27.69% and 56.92%,and of IP group were 21.82% and 52.73%,there was no significant difference (P>0.05).After treatment,body mass and the Karnofsky score of the 2 groups were significantly increased (P<0.05),but there was no statistical difference between the 2 groups (P>0.05).There was no significant difference between the 2 groups in leukopenia,thrombocytopenia,reduction of hemoglobin,nausea,vomiting,fatigue,liver function impairment,neurotoxicity (P>0.05).Diarrhea and cholinergic syndrome incidence rates of DP group were 9.23% and 0%,which were significantly lower than IP group of 65.45%、10.91%(P<0.05),alopecia and mucositis incidence rates were 100% and 49.23%,which were significantly higher than IP group of 38.18%、25.45%(P<0.05).By October 31 2016,5 patients in the DP group were alive,and 4 patients in the IP group were alive.Median progression-free survival time of DP group was 4.1 months,IP group was 4.5 months;median overall survival time of DP group was 6.1 months,IP group was 5.8 months.There was no significant difference in median progression-free survival time and median overall survival time between the 2 groups(P>0.05).Conclusion

IP and DP as second-line treatment for advanced gastric cancer failed fluorouracil chemotherapy have similar efficacy,it can evidently increase the quality of life of patients,and the adverse reaction is small.

Irinotecan;Docetaxel;Cisplatin;Second-line treatment;Advanced gastric cancer

471000 河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.036

R735.2

A

1001-5930(2017)06-0992-04

2016-12-21

2017-04-25)