呂振慧 蔣樹勤 孟昭升

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白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者抗菌藥物的應(yīng)用研究

呂振慧 蔣樹勤 孟昭升

目的 探究白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者抗菌藥物的使用情況，為臨床制定合理使用抗生素方案提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析淄博市中心醫(yī)院收治的110例白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者的一般資料，采用該院自制的白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者抗菌藥物使用情況調(diào)查表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，最后根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 110例患者中感染部位主要為呼吸道(47.27%)、其次為口腔或消化道(32.73%)；通過經(jīng)驗(yàn)性用藥治療有效率占60.91%；43例經(jīng)驗(yàn)救治無效后使用補(bǔ)救方案治療后，有效率達(dá)到93.02%，其中1例由于產(chǎn)生不良反應(yīng)而停止使用，1例由于因感染性休克死亡。經(jīng)驗(yàn)性用藥為單一他唑巴坦/哌拉西林(27.27%)、伊曲康唑(10.00%)，而聯(lián)合用藥主要為伊曲康唑+頭孢他啶(17.27%)，其次為伊曲康唑+萬古霉素(9.09%)；在經(jīng)驗(yàn)治療無效后，使用抗菌藥物頻率最高的為單一使用氟康唑(23.26%)，其次為哌拉西林/他唑巴坦(16.28%)，聯(lián)合用藥頻率最高的為氟康唑+萬古霉素(9.30%)，其次為哌拉西林/他唑巴坦+萬古霉素(6.98%)。結(jié)論 該院抗菌藥物使用情況合理，針對白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者應(yīng)根據(jù)患者感染情況,合理選擇抗菌藥物。

白血病化療；粒細(xì)胞缺乏；真菌感染；抗菌藥物

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:982～985)

白血病為造血干細(xì)胞克隆性惡性增生的一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后較差。目前，臨床上常用治療手段為化療、靶向治療、免疫治療，其中化療為主要治療手段?；熾m在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但化療易導(dǎo)致患者粒細(xì)胞缺乏，造成機(jī)體免疫能力下降，發(fā)生真菌感染[1]。臨床資料顯示[2-3]，化療后大多患者伴有粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染。而粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染可顯著加重白血病病情，導(dǎo)致病情惡化，危及患者生命安全。因此，一旦發(fā)現(xiàn)白血病化療后粒細(xì)胞缺乏并伴真菌感染應(yīng)及時采取有效抗菌藥物治療。本研究通過回顧性分析本院110例患者臨床資料，旨在分析臨床抗菌藥物的使用情況及應(yīng)用效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，回顧性分析2013年3月至2015年3月于本院治療的110例白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者的一般資料。所有研究對象均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過化療。入選標(biāo)準(zhǔn)：①中性粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L，伴真菌感染；②體溫≥38.5 ℃。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓增生異常綜合征或慢性粒細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化為急性白血?。虎诤喜?yán)重肝腎功能不全，或代謝性疾病；③臨床資料記錄不完整者。在本組研究對象中，男性62例，女性48例，年齡20～71歲，平均(51.24±10.24)歲，慢性粒細(xì)胞34例，急性淋巴細(xì)胞35例，急性非淋巴細(xì)胞41例。

1.2 研究方法

采用我院自制白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者抗菌藥物使用情況調(diào)查表根據(jù)所有研究對象的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，調(diào)查內(nèi)容主要包括感染部位，抗腫瘤藥物的使用情況，抗感染藥物使用情況，以及一般情況。

1.3 數(shù)據(jù)處理

利用三線表的形式對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，構(gòu)成比用(%)描述。

2 結(jié)果

2.1 研究對象臨床資料

在本組110例患者中多數(shù)患者伴高血壓，占49.09%，而感染部位主要為呼吸道(47.27%)、其次為口腔或消化道(32.73%)。見表1。

表1 研究對象臨床資料

2.2 抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療使用情況

我院經(jīng)驗(yàn)性用藥為他唑巴坦/哌拉西林(27.27%)、伊曲康唑(10.00%)，而聯(lián)合用藥主要為伊曲康唑+頭孢他啶(17.27%)，其次為伊曲康唑+萬古霉素(9.09%)。通過抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療后，本組110例患者中67例治療有效，占60.91%，且真菌培養(yǎng)均為陰性。見表2。

表2 研究對象抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療使用情況

2.3 經(jīng)驗(yàn)治療無效時補(bǔ)救治療抗菌藥物使用情況

本組110例患者中43例患者經(jīng)驗(yàn)治療無效，采用補(bǔ)救方案。在經(jīng)驗(yàn)治療無效后，使用抗菌藥物頻率最高的為單一使用氟康唑(23.26%)，其次為哌拉西林/他唑巴坦(16.28%)；聯(lián)合用藥頻率最高的為氟康唑+萬古霉素(9.30%)，其次為哌拉西林/他唑巴坦+萬古霉素(6.98%)。經(jīng)補(bǔ)救治療后，43例患者中治療有效39例，占90.70%，其中2例因使用氟康唑聯(lián)合萬古霉素后出現(xiàn)輕微視覺障礙和惡心嘔吐等癥狀，停止用藥，2例因感染性休克死亡，病死率占總例數(shù)的1.82%。見表3。

表3 經(jīng)驗(yàn)治療無效時補(bǔ)救治療抗菌藥物使用情況

3 討論

白血病化療后常見毒副作用為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其中中性粒細(xì)胞下降最為明顯，當(dāng)中性粒細(xì)胞下降為絕對值小于1.5×109/L時稱為粒細(xì)胞減少癥，當(dāng)絕對值小于0.5×109/L時稱為粒細(xì)胞缺乏癥[5-6]。粒細(xì)胞缺乏并發(fā)癥較多，其中感染為最嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅增加治療難度，延長治療時間，降低化療效果，更加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低其生活質(zhì)量。因此，臨床上觀察到嚴(yán)重感染發(fā)生時，應(yīng)及時進(jìn)行治療，一旦初期治療無效，后期治療較為困難，加之患者因長期化療，機(jī)體免疫能力下降，混合感染的可能性較大，增加了治療難度[7-8]。因此，應(yīng)采用廣譜抗菌活性強(qiáng)的藥物進(jìn)行治療。本研究將我院經(jīng)驗(yàn)性用藥以及經(jīng)驗(yàn)性用藥無效時補(bǔ)救用藥方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

真菌感染的致病菌較多，有關(guān)研究表明[9-10]，白血病化療后粒細(xì)胞缺乏患者主要感染致病菌為念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌以及毛霉菌，其中白色念珠菌為主要致病菌，其主要原因?yàn)?，呼吸道本身有真菌定植，檢測技術(shù)的提高使陽性率增加。引起真菌感染的致病菌廣泛存在于自然界中，在誘因存在的條件下，與外界接觸較多的器官更容易發(fā)生真菌感染，而呼吸道為主要與外界接觸的器官，因此，感染部位主要為呼吸道。其次，在與外界的接觸中，口腔與外界進(jìn)行氣體交換，消化道與外界進(jìn)行物質(zhì)交換，與真菌接觸的機(jī)會僅次于呼吸道，因此，感染的可能性較大[11]。在本組110例患者中，大多數(shù)患者感染部位為呼吸道，其次為口腔或消化道，與上述理論是基本吻合的，其主要原因?yàn)椋?dāng)機(jī)體處于正常狀態(tài)時，呼吸系統(tǒng)的防御機(jī)制可將睡眠中誤入口腔的定植真菌清除，而急性白血病化療后患者因吞咽及咳嗽反射減弱，呼吸道的防御功能下降，導(dǎo)致呼吸道發(fā)生誤吸，引發(fā)下呼吸道感染。白血病化療時可直接破壞口腔黏膜的防御屏障，導(dǎo)致口腔自潔功能下降，增加口腔真菌大量繁殖的可能性。

在上述結(jié)果中可觀察到臨床較為常用的經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物為他唑巴坦和哌拉西林，其中他唑巴坦為一種新型不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，而哌拉西林為廣譜半合成的青霉素類抗生素，2種抗菌藥物合用，不僅對真菌具有較強(qiáng)的殺滅作用，對其他的格蘭陰性菌或格蘭陽性菌均有較強(qiáng)的抑制作用，因此，在經(jīng)驗(yàn)性用藥中使用頻率最高。有關(guān)研究表明[12-13]，在對真菌感染的治療中，伊曲康唑?yàn)槌Ｓ每咕幬铩６诒敬窝芯恐幸燎颠驗(yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療使用頻率較高的抗菌藥物，其主要原因?yàn)椋燎颠驗(yàn)榭拐婢腥境Ｓ盟幬?，主要針對系統(tǒng)性真菌感染。該藥為一種合成的廣譜抗真菌藥物，屬于三氮唑衍生物，其抗菌譜與氟康唑相似，對深部真菌或淺部真菌均有抑制作用。在聯(lián)合用藥中使用頻率最高的組合為伊曲康唑+頭孢他啶，頭孢他啶的抗菌作用機(jī)制為影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，該抗生素在可抑制轉(zhuǎn)肽酶在細(xì)胞壁合成的最后一步交叉連接中的轉(zhuǎn)肽作用，抑制交叉連接的形成，從而對細(xì)胞壁的合成造成影響，導(dǎo)致細(xì)菌溶菌死亡。與伊曲康唑聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗真菌效果。僅次于伊曲康唑+氟康唑使用頻率的聯(lián)合使用藥物組合為伊曲康唑+萬古霉素，萬古霉素為糖肽類大分子抗生素，藥效非常強(qiáng)，與伊曲康唑聯(lián)合使用進(jìn)一步加強(qiáng)療效。

對于經(jīng)驗(yàn)救治無效后使用補(bǔ)救方案，在本組研究中單一使用藥物出現(xiàn)頻率最高的為氟康唑，由上述可知氟康唑?qū)儆谶量╊惪拐婢帲拐婢V較廣，且活性較高。而聯(lián)合使用頻率最高的氟康唑+萬古霉素。萬古霉素作為二線用藥，其藥效非常強(qiáng)，在其他抗菌藥物治療無效時，使用萬古霉素往往會起到明顯作用，主要作用于葡萄球菌，其中包括耐青霉素和耐新青霉素株[14]，且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，極少耐藥菌株，用于治療球菌感染療效顯著，其主要作用原理為抑制細(xì)菌的生長繁殖進(jìn)而殺死細(xì)菌。本研究中通過經(jīng)驗(yàn)性用藥治療有效率占60.91%。43例經(jīng)驗(yàn)救治無效后使用補(bǔ)救方案治療后，有效率達(dá)到90.70%，其中2例因使用氟康唑聯(lián)合萬古霉素后出現(xiàn)輕微視覺障礙和惡心嘔吐等癥狀，停止用藥，2例因感染性休克死亡，病死率占總例數(shù)的1.82%，此結(jié)果表明，抗菌藥物治療白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染效果顯著，且安全性高。同時本結(jié)果認(rèn)為，抗菌藥物治療白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染中應(yīng)注意以下事項(xiàng)：①在治療前應(yīng)及時進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，在藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來之前根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對患者進(jìn)行用藥，在藥敏結(jié)果出來后根據(jù)藥敏結(jié)果給予針對性用藥。②合理使用抗生素，避免患者產(chǎn)生耐藥性，且在治療過程中可將抗菌藥物與患者感染的危險(xiǎn)性評估結(jié)合制定最佳治療方案。

綜上所述，白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者感染部位多為呼吸道，經(jīng)驗(yàn)性用藥和補(bǔ)救用藥有所差異，臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況以及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評估后用藥，做到合理使用抗菌藥物，減少患者產(chǎn)生耐藥性的可能性。

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(編輯：甘 艷)

Application of Antimicrobial Drugs for Leukemia Patients with Granulocyte Deficiency and Fungal Infection after Chemotherapy

LVZhenhui,JIANGShuqin,MENGZhaosheng.

CentralHospitalofZibo,Zibo,255036

Objective To explore the application of antimicrobial drugs for leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy,and to provide reference basis for rational usage of antibiotics clinically.Methods General data of 110 cases of leukemia with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy were analyzed retrospectively by using the questionnaire for the usage of antimicrobial drugs on leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy made,and were analyzed according to the statistical results.Results In 110 cases,the main infection sites were respiratory tract(47.27%),followed by mouth or digestive tract(32.73%).The treatment effective rate was 60.91% with empirical drug use,and 43 cases were ineffective after treatment,then the effective rate was 93.02% after remedy treatment,with 1 case discontinued due to adverse reactions,and 1 case died due to septic shock.Empirical drugs were single tazobactam/piperacillin(27.27%),itraconazole(10.00%),and combined usage of drugs mainly were itraconazole plus ceftazidime(17.27%),secondly,itraconazole + vancomycin(9.09%).If the treatment was invalid,antimicrobial drug of the highest usage was single use of fluconazole(23.26%),followed by piperacillin/tazobactam(16.28%),and the combinated usage were fluconazole + vancomycin(9.30%),followed by piperacillin/tazobactam+vancomycin(6.98%).Conclusion The use of antibiotics is basically reasonable for leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy,it should choose antimicrobial drugs according to specific infection of patients.

Leukemia chemotherapy;Granulocyte deficiency;Fungal infection;Antimicrobial drugs

255036 山東省淄博市中心醫(yī)院(呂振慧，孟昭升)；255036 淄博職業(yè)學(xué)院(蔣樹勤)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.033

R733.7

A

1001-5930(2017)06-0982-04

2016-07-21

2017-03-09)