董 琳 王 麗 許 詣 沈文婷

?

正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分析

董 琳 王 麗 許 詣 沈文婷

目的 探討正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的療效及對患兒血清中白細(xì)胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平的影響。方法 將90例兒童ALL隨機(jī)分為對照組和觀察組，均45例。對照組采取培門冬酶注射液組成的VDPAP方案。觀察組在對照組基礎(chǔ)上于緩解期內(nèi)服正元膠囊，4粒/次，3次/天，連續(xù)治療8周。比較2組近期療效、治療6個月和1年后的無事件生存率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。檢測2組兒童ALL血清中IL-6和TNF-α的水平。結(jié)果 觀察組患兒的近期總緩解率為84.44%，顯著高于對照組的64.44%(P<0.05)。對照組6個月和1年無事件生存率分別為95.56%和86.67%，觀察組為97.78%和93.33%，2組無事件生存率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。觀察組患兒的肝功能損害、骨髓抑制、低白蛋白血癥、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)及凝血功能異常的發(fā)生率均少于對照組，但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組治療后患兒血清中IL-6和TNF-α水平明顯高于對照組(P<0.01)。結(jié)論 正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童ALL的療效明顯，且安全性好，可能與其提高兒童ALL血清中IL-6和TNF-α水平有關(guān)。

正元膠囊；培門冬酶；兒童；急性淋巴細(xì)胞白血病

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:978～981)

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的兒童惡性腫瘤。近年來，兒童ALL的臨床治療取得較大進(jìn)展，如新型靶向藥物的出現(xiàn)、聯(lián)合化療的應(yīng)用以及支持治療措施的改善等使兒童ALL成為療效最好的惡性腫瘤之一[1-2]。目前化學(xué)藥物治療仍是兒童ALL的首選療法，但單純化學(xué)藥物措施常引起一些不良反應(yīng)等，甚至可導(dǎo)致患兒死亡[3]。故減少兒童ALL療程中的不良反應(yīng)，提高疾病的緩解率仍是當(dāng)前面臨的重要醫(yī)學(xué)難題[4]。近年臨床證實(shí)中醫(yī)藥對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病可增強(qiáng)患者的抗腫瘤效果，改善預(yù)后等[5]。祖國中藥與化療藥物合用治療兒童ALL的研究尚少見。本研究分析了正元膠囊輔助培門冬酶對兒童ALL預(yù)后的影響，以提高兒童ALL的臨床治療效果，并初步探討了其可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組病例選擇我院2013年1月至2015年1月收治的ALL兒童90例(對照組和觀察組各45例)。對照組：男性30例，女性15例；年齡3～15歲，平均(9.31±1.15)歲；低危型17例，中危型13例，高危型15例。觀察組：男性29例，女性16例；年齡2.5～15歲，平均(9.20±1.18)歲；低危型19例，中危型12例，高危型14例。2組ALL兒童基本資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[6]，所有病例經(jīng)臨床、免疫分型以及細(xì)胞化學(xué)染色等確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：①滿足急性淋巴細(xì)胞白血病診斷的患兒；②無藥物過敏史患兒；③生化指標(biāo)檢查無肝腎功能損害患兒；④患兒家屬知情，且簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因嚴(yán)重不良反應(yīng)等中途退出患兒；②伴出凝血異?；純?；③病歷資料缺失患兒；④精神患兒。

1.2 方法

對照組：治療參見《兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[6]進(jìn)行。具體采用VCR、DNR、PEC-Asp和Pred組成的VDPAP方案：長春新堿(VCR)：2 mg/(m2·d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；口服強(qiáng)的松(Pred)：40 mg/m2，d1～d30；柔紅霉素(DNR)：30 mg/(m2·d)m2，靜脈滴注，d8、d9；培門冬酶(PEG-Asp)：2 500 U/m2，肌肉注射，d10、d24。用藥第(19±2)d復(fù)查骨髓象，對骨髓白血病細(xì)胞數(shù)≤0.25(M1、M2狀態(tài))兒童繼用原治療方案，對骨髓白血病細(xì)胞數(shù)>0.25加用DNR(30 mg/m2)2次。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上在緩解期口服正元膠囊，4粒/次，3次/d，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①2組患兒的近期療效，參考文獻(xiàn)報道[6]擬定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：患兒的癥狀基本消失；PLT>100×109/L，外周血象結(jié)果(男)Hb≥110 g/L或(女)≥100 g/L，外周血分類無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L；骨髓象結(jié)果為原+幼稚淋巴細(xì)胞小于5%，巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞正常。部分緩解(PR)：骨髓象結(jié)果為原+幼稚淋巴細(xì)胞小于5%～20%；或癥狀、血象中有1項未符合完全緩解患兒。未緩解(NR)：未符合部分緩解患兒?？偩徑饴?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②2組生存率：觀察2組患兒6個月和1年期無事件生存率。③2組治療過程中不良反應(yīng)：觀察2組療程中肝功能損害、骨髓抑制、低白蛋白血癥、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)及凝血功能異常情況。④2組患兒血清白細(xì)胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，標(biāo)本收集：晨起空腹下抽取患兒的靜脈血，室溫下離心，小心收取血清，-20 ℃保存?zhèn)錅y；采取酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)與治療前后檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

觀察組患兒的近期總緩解率為84.44%，顯著高于對照組的64.44%(χ2=0.30，P<0.05)，見表1。

表1 2組近期療效比較/例

2.2 2組無病生存率比較

對照組6個月和1年無事件生存率分別為95.56%(43/45)和86.67%(39/45)，觀察組為97.78%(44/45)和93.33%(42/45)，2組無事件生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生比較

觀察組患兒的肝功能損害、骨髓抑制、低白蛋白血癥、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)及凝血功能異常的發(fā)生率均少于對照組，但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

2.4 2組患兒血清中IL-6和TNF-α水平比較

治療后，2組患兒血清中IL-6和TNF-α水平均顯著升高(P<0.01)。觀察組治療后患兒血清中IL-6和TNF-α水平明顯高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組血清中IL-6和TNF-α水平比較

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對照組治療后比較，P<0.01。

3 討論

隨著兒童ALL治療方案的不斷改進(jìn)，其5年生存率已達(dá)到了80%以上，然而一些高危病例或特殊亞型尚無有效治療手段，且常規(guī)化療副反應(yīng)所致合并癥對兒童的康復(fù)存在較大威脅[7]。PEG-ASP為新型門冬酰胺酶制劑的一種，具有門冬酰胺酶的生物活性和更長的半衰期，一次用藥可替代左旋門冬酰胺酶的的多次用藥，且PEG-Asp免疫原性降低，過敏反應(yīng)顯著降低，其對兒童ALL的治療作用已得到學(xué)者較為一致的肯定[8]。國內(nèi)隨機(jī)對照研究證實(shí)采用含培門冬酶的VDPAP方案與含左旋門冬酰胺酶的VDLP方案治療兒童ALL，其療效、不良反應(yīng)相似，但前者具有作用時間長和使用方便的優(yōu)點(diǎn)[9]。本研究以含培門冬酶的VDPAP方案作為對照觀察，其在緩解疾病、生存率及不良反應(yīng)方面均有一定積極療效。

近年臨床表明，對兒童ALL應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合療法可通過干擾蛋白合成、抗有絲分裂、誘導(dǎo)分化即誘導(dǎo)凋亡等途徑發(fā)揮治療作用[10]。正元膠囊是由淫羊藿、生曬參、女貞子、龜粉、炙黃芪、鱉粉、炒白術(shù)、陳皮組成，具有益氣健脾、補(bǔ)腎填精之功效，常用于腫瘤放、化療之輔助用藥，與化療合用有助于提高化療效果，提高NK細(xì)胞活性和免疫功能等[11]。

本研究應(yīng)用正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療對兒童ALL發(fā)揮了良好治療效果。本組資料顯示，觀察組患兒的近期總緩解率為84.44%，顯著高于對照組64.44%(P<0.05)。對照組6個月和1年無事件生存率分別為95.56%和86.67%，觀察組為97.78%和93.33%，2組無事件生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患兒的肝功能損害、骨髓抑制、低白蛋白血癥、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)及凝血功能異常的發(fā)生率均少于對照組，但2組間比較無顯著性差異(P>0.05)。因此，正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童ALL發(fā)揮了增效減毒的效果。

IL-6能促進(jìn)活化B淋巴細(xì)胞的分化成熟，與白血病、淋巴瘤等聯(lián)系密切[10]。研究發(fā)現(xiàn)，急性ALL患者的T22細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而急性ALL患者體內(nèi)的IL-6含量降低會抑制其體內(nèi)的T22細(xì)胞的分化發(fā)育，與急性ALL病程呈明顯負(fù)相關(guān)[12-13]。TNF-α能增強(qiáng)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，與急性ALL密切相關(guān)，文獻(xiàn)報道稱TNF-α基因多態(tài)性通過影響患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，從而影響急性ALL的發(fā)生、發(fā)展[14-15]。本組資料顯示，與對照組比較，正元膠囊輔助培門冬酶治療可進(jìn)一步提高兒童ALL血清中IL-6和TNF-α水平，提示了其可能作用機(jī)制之一。

綜上，正元膠囊輔助輔助培門冬酶治療兒童ALL可顯著提高疾病的緩解率，減少不良反應(yīng)發(fā)生，其作用機(jī)制可能與上調(diào)IL-6和TNF-α有關(guān)。由于本研究納入的樣本量較小，確切作用和相關(guān)機(jī)制仍需更多試驗驗證。

[1] 蘇 萌，葉啟東.白血病靶點(diǎn)治療的研究進(jìn)展〔J〕.國際兒科學(xué)雜志，2014，41(3):270-273.

[2] 韓爭爭，郭秀彬，袁 平，等.培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效觀察〔J〕.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，38(5):506-508.

[3] 王谷云，姚紅霞，林麗娥.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的安全性觀察〔J〕.中國生化藥物雜志，2014，34(1):102-103.

[4] 程道海，陸 華，黃振光，等.聯(lián)合用藥對大劑量甲氨蝶呤化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病腎毒性及血藥濃度的影響〔J〕.腫瘤防治研究，2015，42(11):1148-1151.

[5] 顏培花，嚴(yán) 媚，王學(xué)梅，等.黃芪注射液對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病近期預(yù)后的影響〔J〕.中國當(dāng)代兒科雜志，2014，16(2):141-146.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)〔J〕.中華兒科雜志，2014，52(9):641-644.

[7] 王慧慧，文飛球.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展〔J〕.中國實(shí)用兒科雜志，2012，27(10):791-794.

[8] 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO).培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤中國專家共識〔J〕.中國腫瘤臨床，2015，42(24):1149-1158.

[9] 培門冬酶Ⅱ期臨床試驗協(xié)作組.培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的隨機(jī)對照研究〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2008，29(1):29-33.

[10] 程 志，吳 藝.中西醫(yī)結(jié)合治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病25例〔J〕.四川中醫(yī)，2004，22(11):68-69.

[11] 任亞東，施 猛，孫秋艷，等.HPLC法測定正元膠囊中淫羊藿苷的含量〔J〕.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10(11):16-18.

[12] 劉立民，張興霞，張彥明，等.急性髓系白血病患者外周血T22細(xì)胞水平的變化〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2012，33(2):133-135.

[13] 劉立民，張興霞，趙廣圣，等.急性淋巴細(xì)胞白血病患者外周血T22細(xì)胞水平的變化及意義〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2012，33(12):985-988.

[14] 鞠秀麗，孫念政，劉繼玲，等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者T淋巴細(xì)胞免疫功能的研究〔J〕.臨床血液學(xué)雜志，2004，17(2):84-86.

[15] 趙洪云，陳運(yùn)賢，林旭濱，等.腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)研究〔J〕.癌癥，2003，22(8):861-866.

(編輯：甘 艷)

Clinical Analysis of Zhengyuan Capsule Combined with Polyethylene Glycolconjugated Asparaginase for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia

DONGLin，WANGLi，XUYi，etal.

HuanggangCenterHospital，Huanggang，438000

Objective To investigate the efficacy of Zhengyuan capsule combined with polyethylene glycolconjugated asparaginase for children with acute lymphoblastic leukemia(ALL)，and its influence on serum levels of interleukin(IL)-6 and tumor necrosis factor(TNF)-α.Methods 90 cases of children with ALL were randomly divided into the control group and the observation group，with 45 cases in each group.The control group was given with PEG-Asp containing VDPAP regimen.Based on the control group，the observation group received Zhengyuan capsule during catabasis，4 grains/time，tid，for 8 weeks.Recent efficacy，6-month and 1-year survival rates after treatment，and adverse reactions were compared in both groups.Serum levels of IL-6 and TNF-α were detected in both groups.Results Total remission rate of the observation group was 84.44%，which was remarkably higher than that of the control group，64.44%(P<0.05).6-month and 1-year survival rates were 95.56% and 86.67%，respectively，which were not obviously lower than the control group 97.78% and 93.33%(P>0.05).Liver function injury，bone marrow suppression，hypoalbuminemia，oral mucosal lesions，gastrointestinal reactions，and coagulation disorders in the observation group were less than those of the control group，but there had no statistically significant between the 2 groups(P>0.05).Serum levels of IL-6 and TNF-α in the observation group were remarkably higher than the control group (P<0.01).Conclusion Zhengyuan capsule combined with polyethylene glycolconjugated asparaginase for children with acute lymphoblastic leukemia(ALL) is effective，which is related to increasing serum levels of IL-6 and TNF-α.

Zhengyuan capsuler；Olyethylene glycolconjugated asparaginase；Childhood；Acute lymphoblastic leukemia(ALL)

438000 湖北省黃岡市中心醫(yī)院(董 琳)；430000 湖北省婦幼保健院(王 麗)；430023 湖北省襄陽市中心醫(yī)院(許 詣，沈文婷)

沈文婷

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.032

R733.71

A

1001-5930(2017)06-0978-04

2017-01-09

2017-04-10)