趙善琳 韋 燕 曾俊韶 盧小玲

?

改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于改善晚期肝癌患者臨床癥狀及生活質(zhì)量的效果分析

趙善琳 韋 燕 曾俊韶 盧小玲

目的 探討改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于改善晚期肝癌患者臨床癥狀及生活質(zhì)量的效果。方法 選擇105例晚期原發(fā)性肝癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。對(duì)照組患者采用改良FOLFOX6化療方案治療，實(shí)驗(yàn)組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用奧曲肽注射液進(jìn)行治療。比較2組患者的臨床療效、生活質(zhì)量提高率、臨床癥狀改善率及毒副作用。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組肝癌患者治療的總有效率為58.49%，顯著高于對(duì)照組30.77%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量提高率為52.83%，明顯優(yōu)于對(duì)照組30.77%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者經(jīng)相應(yīng)的治療后臨床癥狀均有不同程度上的改善，實(shí)驗(yàn)組在腹腔積液、腹脹、疲乏及肝痛癥狀改善有效率上明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而食減改善有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞和血小板減少程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于晚期肝癌患者具有較高的臨床療效，能較好地改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且安全性高，不良反應(yīng)較少。

改良FOLFOX6化療方案；奧曲肽；晚期肝癌患者；臨床癥狀；生活質(zhì)量

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:946～949)

原發(fā)性肝癌為臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年都會(huì)有20～30萬的新增病例，在惡性腫瘤的死亡率中位居第二[1]。傳統(tǒng)的FOLFOX4化療方案對(duì)于晚期的肝癌患者有一定的效果，但存在較多的不良反應(yīng)，而改良FOLFOX6化療方案減輕了不良反應(yīng)，但仍達(dá)不到理想目標(biāo)。有研究指出，改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于治療晚期肝癌患者可取得理想效果[2]。為探討改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于改善晚期肝癌患者臨床癥狀及生活質(zhì)量的效果，本次研究選擇105例晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年1月至2016年1月在我院接受治療的105例原發(fā)性晚期肝癌患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診或臨床診斷為晚期原發(fā)性肝癌，且預(yù)計(jì)生存期均在3個(gè)月以上。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組53例，對(duì)照組52例。實(shí)驗(yàn)組男性31例，女性22例；年齡38～75歲，平均年齡(55.31±11.26)歲；KPS評(píng)分60～80分，平均(68.97±5.92)分。對(duì)照組男性29例，女性23例；年齡37～72歲，平均年齡(54.63±11.86)歲；KPS評(píng)分60～80分，平均(68.16±6.12)分。2組患者在性別、年齡、KPS評(píng)分等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；或經(jīng)慢性肝病背景，影像學(xué)檢查結(jié)果以及血清AFP水平三大因素臨床診斷為原發(fā)性肝癌：①具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽(yáng)性)的證據(jù)；②典型的HCC影像學(xué)特征；③血清AFP≥400 μg/L持續(xù)1個(gè)月或≥200 μg/L持續(xù)2個(gè)月；(2)腫瘤分期為Ⅲ期以上；(3)KPS評(píng)分≥60分；(4)無化療禁忌證；(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3 個(gè)月;(6)患方知情同意用藥方案，自愿參與實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容符合倫理學(xué)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移；(2)排除合并凝血障礙、感染、腎衰竭以及多器官功能衰竭者；(3)伴有精神障礙者。

1.3 方法

對(duì)照組采用單純改良FOLFOX6化療方案治療，具體如下：奧沙利鉑85 mg/m2·d,靜脈滴注2 h,d1;亞葉酸鈣400 mg/m2·d,靜脈滴注2 h,d1;氟尿嘧啶400 mg/m2,靜脈滴注,d1;5-FU 2 400 mg/m2·d,靜脈滴注6 h。14天為1個(gè)周期，連續(xù)2個(gè)治療周期為1個(gè)療程。

實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組改良FOLFOX6化療方案的基礎(chǔ)上加用奧曲肽注射液進(jìn)行治療，將0.2 mg奧曲肽溶入到100 ml 5%葡萄糖溶液,靜脈滴注，每天2次，1個(gè)治療周期為2周，連續(xù)2個(gè)治療周期為1個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤近期客觀療效參考實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[3]:(1)完全緩解(CR):所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失；(2)部分緩解(PR):所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%；(3)穩(wěn)定(SD):變化介于 PR 和 PD 之間；(4)進(jìn)展(PD):所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和增加至少在 20%，并且長(zhǎng)徑總和增加的絕對(duì)值在5 mm以上；或者是出現(xiàn)新的病灶。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)定

根據(jù)KPS評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)[4]:患者接受治療后KPS評(píng)分增加≥10分為提高；治療后KPS評(píng)分增加或減少<10 分為穩(wěn)定；治療后KPS評(píng)分減少≥10 分為降低。

1.6 骨髓毒性評(píng)價(jià)

參照《抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[5]：①外周血白細(xì)胞分級(jí)：0 度：≥4.0×109/L；Ⅰ度：3.0×109/L至4.0×109/L；Ⅱ度：2.0×109/L至3.0×109/L；Ⅲ度：1.0×109/L至2.0×109/L；Ⅳ度：<1.0×109/L。②外周血血小板分級(jí)：0度：≥10.0×1012/L；Ⅰ度：7.5×1012/L至10.0×1012/L；Ⅱ度：5.0×1012/L至7.5×1012/L；Ⅲ度：2.5×1012/L至5.0×1012/L；Ⅳ度：<2.5×1012/L。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組晚期肝癌患者近期療效比較

實(shí)驗(yàn)組肝癌患者治療的總有效率為58.49%，顯著高于對(duì)照組30.77%，2組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組肝癌患者生活質(zhì)量比較

實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量提高率為52.83%，明顯優(yōu)于對(duì)照組30.77%，2組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組中晚期肝癌患者近期療效比較(例，%)

表2 2組肝癌患者生活質(zhì)量比較(例，%)

2.3 2組肝癌患者臨床癥狀改善有效率比較

2組患者經(jīng)相應(yīng)的治療后臨床癥狀均有不同程度上的改善，實(shí)驗(yàn)組在腹腔積液、腹脹、疲乏及肝痛癥狀改善有效率上明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而食減改善有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組肝癌患者臨床癥狀改善有效率比較/%

2.4 2組患者不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞和血小板減少程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者白細(xì)胞和血小板減少程度比較/例

3 討論

原發(fā)性肝癌為消化系統(tǒng)比較常見的惡性腫瘤，由于早期漏診率較高，而在臨床確診時(shí)多為晚期，失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，系統(tǒng)性化療就成為了治療的首選方案[6-7]。目前針對(duì)肝癌患者有多種化療方案，缺乏相關(guān)統(tǒng)一的化療方案標(biāo)準(zhǔn)。EACH研究[8]結(jié)果顯示：由奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶組成的FOLFOX4方案在有效率、無進(jìn)展生存期方面均明顯優(yōu)于單藥多柔比星，并有延長(zhǎng)總生存期的趨勢(shì)。因此，F(xiàn)OLFOX4方案被國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》收錄，推薦用于治療晚期HCC。但由于FOLFOX4方案靜脈炎發(fā)生率較高，而其同源的FOLFOX6方案神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，導(dǎo)致某些患者不能耐受甚至終止化療。近年來NCCN指南已不建議使用上述方案，改良FOLFOX6化療方案減少了FOLFOX4方案中的氟尿嘧啶靜推次數(shù)，降低靜脈炎發(fā)生率，而同時(shí)又把FOLFOX6方案的奧沙利鉑用量降低到FOLFOX4方案的劑量，從而減輕神經(jīng)毒性，在治療消化道惡性腫瘤方面得到了廣泛應(yīng)用，而臨床緩解率、總生存率等與FOLFOX4、FOLFOX6相比無明顯差異，較多柔比星而言更具有優(yōu)勢(shì)。雖然改良FOLFOX6在中晚期肝癌中的應(yīng)用較其他化療方案優(yōu)勢(shì)明顯，但也具有一定的不良反應(yīng)。有研究指出，奧曲肽聯(lián)合改良FOLFOX化療方案可協(xié)同抵抗惡性腫瘤，既能延長(zhǎng)肝癌患者的生存周期，又能很好地提高肝癌患者的生活質(zhì)量，并且不良反應(yīng)較少[9-10]。

奧曲肽為人工合成的天然生長(zhǎng)抑素衍生物，在胰腺炎、上消化道出血等的治療領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用,療效顯著。在治療惡性腫瘤方面,奧曲肽作用機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的效果[11-12]。在肝癌的治療中，奧曲肽能夠誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，IGFBP-1與IGF-1結(jié)合致使IGF-1水平降低，從而發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖；還能通過肝癌細(xì)胞表面SSTR的介導(dǎo)發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[13-15]。奧曲肽可抑制N-亞硝基嗎啉對(duì)肝癌細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，能夠縮小、減少癌結(jié)節(jié)；其能夠抑制促腫瘤生長(zhǎng)因子、激素的生成，發(fā)揮對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，抑制腫瘤血管的生成。奧曲肽還可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，提高抑癌基因 p53 的表達(dá)[16-18]。

在本次研究中，實(shí)驗(yàn)組肝癌患者治療的總有效率為58.49%，顯著高于對(duì)照組的30.77%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量提高率為52.83%，明顯優(yōu)于對(duì)照組30.77%的生活質(zhì)量提高率，2組比較有顯著性差異(P<0.05)，與臨床研究一致[19-20]。2組患者經(jīng)相應(yīng)的治療后臨床癥狀均有不同程度上的改善，實(shí)驗(yàn)組在腹腔積液、腹脹、疲乏及肝痛癥狀改善有效率上明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而食減改善有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞和血小板減少程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與臨床研究相一致[21-22]。

綜上所述，改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于晚期原發(fā)性肝癌患者具有較高的臨床療效，能較好地改善患者的臨床癥狀及提高生活質(zhì)量，且安全性高，不良反應(yīng)較少，值得在臨床推廣。但因本研究為單中心、小樣本研究，需多中心、隨機(jī)對(duì)照的大型Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1] 陳萬青，張思維，曾紅梅，等.中國(guó)2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡〔J〕.中國(guó)腫瘤,2014,23(1):1-10.

[2] 但漢雷，李恕軍，郭文俊，等.中晚期肝癌多學(xué)科綜合介入治療的臨床研究〔J〕.總裝備部醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2012,14(2):73-76.

[3] Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[4] 柏 和.基層醫(yī)生腫瘤診治手冊(cè)〔M〕.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2008:356.

[5] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999:29.

[6] 陳乃杰，吳丹紅，賴義勤，等.消癌平聯(lián)合化療治療中晚期肝癌的臨床分析〔J〕.光明中醫(yī)，2009:24(6)：1111-1112.

[7] 張海鴿.改良FOLFOX方案聯(lián)合奧曲肽治療晚期肝癌的療效及安全性〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016,10(3):178-179.

[8] Qin S,Bai Y,Lim HY,et al.Randomized,multicenter,ope- n-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia〔J〕.J Clin Oncol，2013,31(28):3501-3508.

[9] 張國(guó)云.改良FOLFOX方案聯(lián)合奧曲肽治療晚期肝癌的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015,31(8):606-608.

[10] 路 穎.改良FOLFOX方案聯(lián)合奧曲肽治療晚期肝癌的臨床評(píng)價(jià)〔J〕.航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2016,27(3):331-333.

[11] 程化文.用奧曲肽注射液聯(lián)合改良的FOLFOX化療方案治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果分析〔J〕.當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015,13(6):1-2.

[12] 滕麗瑩,黃桂敏,黃秋環(huán),等.舒適護(hù)理對(duì)肝癌介入術(shù)后生活質(zhì)量的分析〔J〕.國(guó)際護(hù)理學(xué)雜志,2013,32(7):1472-1474.

[13] 萬克艷,李 微,楊 錚,等.基于FACT-Hep量表的肝癌患者生活質(zhì)量影響因素分析〔J〕.廣東醫(yī)學(xué),2015,36(18):2889-2893.

[14] 劉玉蓮,聞利紅.護(hù)理干預(yù)對(duì)肝癌介入術(shù)后患者并發(fā)癥及生活質(zhì)量的影響〔J〕.安徽醫(yī)藥,2014,23(11):2205-2207.

[15] 朱建軍,劉 英,趙 桐,等.EORTC QLQ-C30量表在肝癌患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用〔J〕.河北醫(yī)藥,2014,36(24):3740-3742.

[16] 鄭文娟,孫 雯,蔣貴蘭,等.醫(yī)院到家庭連續(xù)護(hù)理對(duì)肝癌患者化療依從性和生活質(zhì)量的影響〔J〕.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志,2016,22(2):160-163.

[17] 蘇穎穎,于惠玲.綜合護(hù)理干預(yù)對(duì)肝癌介入治療患者生活質(zhì)量的影響〔J〕.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志,2015,21(1):62-64.

[18] 李 玲,程 云,陳 鶯,等.認(rèn)知行為干預(yù)對(duì)肝癌患者負(fù)性情緒及生活質(zhì)量的影響〔J〕.國(guó)際護(hù)理學(xué)雜志,2015,34(1):75-77.

[19] 康朔麟,饒智國(guó),楊 波,等.康艾注射液對(duì)肝癌患者TACE術(shù)后生活質(zhì)量的影響〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(1):92-94.

[20] 齊 越,秦 杰,柳 迪,等.肝癌介入治療術(shù)后患者實(shí)施連續(xù)護(hù)理的效果〔J〕.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志,2013,19(25):3088-3091.

[21] 丁文金,李飛平,龔光文,等.TACE 聯(lián)合索拉菲尼與TACE 治療巴塞羅那B 期肝癌的臨床對(duì)比研究〔J〕.腫瘤藥學(xué),2015,5(3):230-234.

[22] 殷 英,溫瑞娟,萬麗紅,等.肝癌患者TACE術(shù)后的抑郁與生活質(zhì)量的調(diào)查及相關(guān)性分析〔J〕.臨床醫(yī)學(xué)工程,2014,21(8):1077-1078.

(編輯：甘 艷)

Effect of Modified FOLFOX6 Chemotherapy Regimen Combined with Octreotide in Improving Clinical Symptoms and Quality of Life of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

ZHAOShanlin，WEIYan,ZENGJunshao,etal.

GuigangPeople'sHospital,Guigang,537100

Objective To explore the effect of modified FOLFOX6 chemotherapy regimen combined with octreotide in improving clinical symptoms and quality of life of patients with advanced hepatocellular carcinoma.Methods 105 patients with advanced hepatocellular carcinoma were randomly divided into the experimental group and the control group,the control group were treated with modified treatment,the experimental group on the basis of the control group received octreotide injection,clinical efficacy,quality of life improvement rates,improvement rates of clinical symptoms and side effects of the 2 groups were compared.Results The total effective rate of the experimental group was 58.49%,which was significantly higher than 30.77% of the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).The quality of life of the experimental group was increased by 52.83%,which was significantly higher than 30.77% of the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Clinical symptoms of the 2 groups were improved after corresponding treatment.Ascites,bloating,fatigue,liver pain symptoms efficiency improvement rate of the experimental group was superior to the control group,the difference was statistically significant(P<0.05),while efficiency improvement rate of food minus of the 2 groups had no statistically significant difference.White cells and platelets reduction degree of the experimental group were significantly better than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion Modified FOLFOX6 chemotherapy regimen with octreotide for advanced hepatocellular carcinoma have high clinical efficacy and safety,it can improve clinical symptoms and quality of life with less toxicity.

Modified FOLFOX6 chemotherapy;Octreotide;Advanced liver cancer patients;Clinical symptoms;Quality of life

537100 廣西貴港市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.022

R735.7

A

1001-5930(2017)06-0946-04

2016-07-11

2016-12-08)