黃長山 余 偉 王 謙 丁月超 馬 超 黃 濤

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索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床效果及對bFGF、VEGF水平的影響

黃長山 余 偉 王 謙 丁月超 馬 超 黃 濤

目的 分析索拉菲尼與肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床效果及對堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響。方法 收集原發(fā)性肝癌患者120例，分為治療組(實施索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療)與對照組(實施單一TACE治療)2組，對2組治療效果進(jìn)行觀察比較。結(jié)果 治療組RR率為60.00%，DCR率為86.67%，均顯著高于對照組的21.67%、56.67%(P<0.05)；治療前2組bFGF、VEGF水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組bFGF、VEGF水平均明顯低于治療前及對照組(P<0.05)；治療組腹瀉、皮疹、高血壓以及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對照組(P<0.05)，但在對癥治療后均得以快速好轉(zhuǎn)。結(jié)論 針對原發(fā)性肝癌患者，實施索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療，能夠顯著提升治療的有效率以及疾病控制率，不良反應(yīng)均為可耐受，具有療效好，安全性高的優(yōu)勢。值得臨床上推廣及應(yīng)用。

原發(fā)性肝癌；索拉菲尼；TACE；bFGF；VEGF

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:943～945)

臨床上，原發(fā)性肝癌屬于消化系統(tǒng)的1種常見性、多發(fā)性惡性腫瘤，不僅給患者增加痛苦，同時還會使患者的家庭面臨沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。針對此類患者，采取手術(shù)切除的治療方式能夠獲得顯著的療效，然而，大部分患者在確診時往往已發(fā)展至中晚期，錯過了手術(shù)治療的時機[2]。肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被臨床公認(rèn)為非手術(shù)治療中晚期肝癌患者的首選方案，主要借助栓塞劑對腫瘤的供血動脈起到阻斷作用，致使腫瘤細(xì)胞因局部缺氧、缺血而壞死、凋亡[3]。但單一實施此種方案治療，無法讓病灶完全壞死，此外，還將引發(fā)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth,VEGF)等活化，形成新生血管，引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)，甚至是轉(zhuǎn)移等問題。而索拉菲尼屬于1種多激酶抑制劑，同時還是1種靶向治療藥物，在治療原發(fā)性肝癌的過程中能夠?qū)π盘柾樊a(chǎn)生抑制作用而起到阻礙腫瘤增殖的效果[4]。此外，還可對bFGF以及VEGF等血管生成因子產(chǎn)生抑制作用而阻斷生成新生血管，從而對腫瘤細(xì)胞的生長起到間接的抑制作用。現(xiàn)將我院實施索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療的效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

120例均為我院自2015年7月至2016年8月期間收治的原發(fā)性肝癌患者，將其按數(shù)字奇偶法分為治療組與對照組2組，治療組60例，其中男性43例，女性17例；年齡52～84歲，平均年齡(65.17±8.41)歲。對照組60例，其中男性44例，女性16例；年齡53～85歲，平均年齡(65.22±8.37)歲。2組患者在基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組實施單一TACE術(shù)治療，方法如下：局麻后，行股動脈穿刺，并將導(dǎo)管置入，待導(dǎo)管的位置抵達(dá)患者的肝固有動脈，立即行造影以充分掌握腫瘤血供情況并研制針對性的化療方案。化療藥物主要包括5-Fu、吡柔比星以及表阿霉素等，將化療藥物與碘化油充分混勻之后方可注入。TACE術(shù)的治療次數(shù)為2次以上，每次需間隔4周才能進(jìn)行下一個療程治療。基于此，治療組增加索拉菲尼(生產(chǎn)企業(yè)：德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字：H20130137)治療，給藥方式為口服，給藥時間為TACE術(shù)后7 d,400 mg/次，2次/d，連續(xù)治療12周。2組治療期間均常規(guī)實施保肝治療，并對不良反應(yīng)進(jìn)行對癥處理。治療前后，分別于清晨采集患者的空腹靜脈血3 ml，并將其置于試管中進(jìn)行自然凝固，在1～2 h之內(nèi)對標(biāo)本進(jìn)行離心分離，將離心時間設(shè)定為15 min，離心機轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)定為每分鐘2 000轉(zhuǎn)，吸取血清并放入冰箱中冷藏。檢測過程采用酶聯(lián)免疫吸附測定法嚴(yán)格按照bFGF、VEGF試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn)

對2組治療效果進(jìn)行評定：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)4個標(biāo)準(zhǔn)，其中治療有效(RR)率=CR率+PR率；疾病控制(DCR)率= CR率+PR率+SD率。統(tǒng)計2組腹瀉、皮疹、高血壓以及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。③記錄2組治療前后bFGF、VEGF水平情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料與計量資料對比分別行χ2及t檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較

治療組RR率為60.00%，DCR率為86.67%，均分別顯著高于對照組的21.67%、56.67%(P<0.05)，見表1。

表1 2組治療效果比較/例

2.2 2組bFGF、VEGF水平比較

治療前2組bFGF、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組bFGF、VEGF水平均明顯低于治療前(P<0.05)；但治療組降低幅度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組bFGF、VEGF水平比較

注：與治療前對比，①為P<0.05；與對照組對比，②為P<0.05。

2.3 2組不良反應(yīng)比較

治療組腹瀉、皮疹、高血壓以及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對照組(P<0.05)，但均可耐受，在對癥治療后緩解，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

臨床上，原發(fā)性肝癌具有較高的發(fā)病率及病死率，將給患者的生命健康安全造成極大威脅，本病具有起病隱匿的特點，在確診時往往已發(fā)展至中晚期，錯失了接受手術(shù)治療的時機[5]。據(jù)大量的臨床數(shù)據(jù)顯示，針對失去手術(shù)切除治療機會的患者實施TACE術(shù)進(jìn)行治療具有顯著的效果，隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，此技術(shù)也逐漸趨于成熟[6-7]。TACE術(shù)在較高的局部化療藥物濃度下，通過動脈栓塞阻斷腫瘤的血供途徑，促使腫瘤細(xì)胞因缺氧缺血而快速壞死及凋亡，因局部化療，能夠最大程度的減少化療藥物對患者機體的毒性損害作用[8]。但隨著治療的進(jìn)行，腫瘤細(xì)胞會對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致無法完全殺死腫瘤，加上治療的過程中可誘發(fā)bFGF、VEGF等出現(xiàn)活化，形成新生血管，引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[9]。所以，在實施TACE術(shù)治療的同時聯(lián)合能夠?qū)δ[瘤血管生成產(chǎn)生抑制效果的藥物治療，能夠顯著提高治療有效率，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，延緩患者的生存期[10]。

索拉菲尼屬于1種多激酶抑制劑，同時還是1種靶向治療藥物，能夠?qū)θ梭w多種受體的酪氨酸激酶活性起到抑制作用，在治療原發(fā)性肝癌的過程中，不僅可以對腫瘤細(xì)胞的生長起到明顯的抑制作用，同時還可有效抑制bFGF、VEGF等腫瘤血管因子的生成，進(jìn)而能夠有效預(yù)防復(fù)發(fā)，提高治療效果[11]。據(jù)相關(guān)資料[12]顯示，索拉菲尼在治療過程中腹瀉的發(fā)生率為29%～42%，皮疹的發(fā)生率為32%～35%，手足綜合征的發(fā)生率為20%～31%，高血壓的發(fā)生率為13%～74%，本研究中各項毒副反應(yīng)的發(fā)生率并無增長的現(xiàn)象，表明，索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者是安全可行的。

本研究中，治療組的RR率為60.00%，DCR率為86.67%，均分別顯著高于對照組的21.67%、56.67%(P<0.05)；同時，治療組的bFGF、VEGF水平明顯低于治療前及對照組(P<0.05)。研究結(jié)果顯示，索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療能夠顯著提高治療效果，抑制腫瘤血管生長，延長患者的生存時間。此外，在治療的過程中出現(xiàn)的腹瀉、皮疹、高血壓以及手足綜合征等毒副反應(yīng)均為常見性并發(fā)癥，患者均可耐受，在對癥治療后均可自行緩解。顯示索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療的方案具有安全可靠的優(yōu)勢。

綜上，將索拉菲尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性肝癌患者的治療中，能夠顯著提高RR率及DCR率，提升治療效果。能夠顯著降低bFGF、VEGF水平，避免腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，加上治療過程中的毒副反應(yīng)均為可耐受，均可在對癥治療后自行緩解，因而具有安全性好的優(yōu)勢，值得臨床上推廣及應(yīng)用。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Efficacy of Sorafenib and TACE for Primary Liver Cancer and Its Effect on bFGF and VEGF Level

HUANGChangshan,YUWei,WANGQian,etal.

He'nanCancerHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity,Zhengzhou，450003

Objective To analyze the clinical efficacy of sorafenib and TACE for primary liver cancer and its effect on bFGF and VEGF level.Methods 120 patients with primary liver cancer were divided into the treatment group (sorafenib and TACE) and the control group (single TACE ),the therapeutic effects of the 2 groups were observed.Results RR rate in the treatment group was 60.00%,DCR rate in the treatment group was 86.67%,which were significantly higher than those of the control group 21.67%,56.67%,respectively (P<0.05);Before the treatment,bFGF and VEGF level contrast differences had no statistical significance (P>0.05);After treatment,bFGF and VEGF level of the treatment group were significantly lower than before treatment and the control group (P<0.05); Diarrhea,rashes,high blood pressure and the brotherhood of syndrome of the treatment group were significantly higher than those of the control group (P<0.05),but were rapidly improved after symptomatic treatment.Conclusion For patients with primary liver cancer,sorafenib and TACE can significantly improve the efficient of treatment and disease control rate,with tolerable adverse reactions,it has good curative effect and high security,it is worthy of clinical popularization and application.

Primary liver cancer；Sorafenib；TACE；bFGF；VEGF

450003 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.021

R735.7

A

1001-5930(2017)06-0943-03

2017-03-09

2017-04-06)