王從素 桂定清 張力憶 李靜蓉 戚瑞虹

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術(shù)前新輔助化療對(duì)宮頸癌組織病理學(xué)動(dòng)態(tài)變化及近遠(yuǎn)期療效觀察

王從素 桂定清 張力憶 李靜蓉 戚瑞虹

目的 探討術(shù)前新輔助化療(NACT)對(duì)宮頸癌組織病理學(xué)及近遠(yuǎn)期療效的影響。方法 將擇期手術(shù)的Ⅰb期～Ⅱa2期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者67例作為研究對(duì)象，均經(jīng)臨床病理確診，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組(32例)和NACT組(35例)。對(duì)照組直接行手術(shù)治療，NACT組術(shù)前給予以鉑類為基礎(chǔ)的NACT，末次化療結(jié)束后2～3周行手術(shù)治療。評(píng)估2組療效，病理組織學(xué)Ⅱ+Ⅲ級(jí)為有效組，0+Ⅰ級(jí)為無(wú)效組；檢測(cè)NACT有效組、無(wú)效組及對(duì)照組術(shù)前鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平，記錄淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁浸潤(rùn)率及病理組織學(xué)變化。隨訪至2015年5月，記錄2組復(fù)發(fā)率和死亡率。結(jié)果 NACT影像學(xué)療效有效率71.43%(25/35)，病理組織學(xué)有效率60.00%(21/35)。NACT后腫瘤細(xì)胞壞死、變形，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織。NACT有效組SCC-Ag、CYFRA21-1均下降，同組治療前后有差異，且低于NACT無(wú)效組和對(duì)照組(P<0.05)；NACT無(wú)效組化療前后和對(duì)照組上述指標(biāo)無(wú)差異。NACT組和對(duì)照組宮頸深肌層浸潤(rùn)率、術(shù)后復(fù)發(fā)率和1年生存率比較無(wú)差異，NACT組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率為11.43%，低于對(duì)照組37.50%(P<0.05)；NACT有效組術(shù)后復(fù)發(fā)率為0%，低于無(wú)效組21.42%(P<0.05)。結(jié)論 術(shù)前NACT有助于降低宮頸癌腫瘤標(biāo)志物水平，促使病理組織學(xué)發(fā)生改變，可為臨床評(píng)估療效提供客觀資料。

宮頸癌；術(shù)前新輔助化療；療效；病理學(xué)動(dòng)態(tài)變化

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:920～923)

新輔助化療(NACT)為惡性腫瘤患者行主要治療前先進(jìn)行的短程化療，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，NACT可降低腫瘤分期，提高手術(shù)治療效果[1]。李琳等[2]指出，NACT療效對(duì)宮頸癌手術(shù)效果有一定影響。目前，臨床常根據(jù)影像學(xué)、婦科檢查等方式評(píng)價(jià)惡性腫瘤的化療效果，不能完全反映化療的真實(shí)療效。腫瘤標(biāo)志物與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)療效也具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。病理評(píng)估是預(yù)測(cè)宮頸癌手術(shù)效果、疾病預(yù)后的重要指標(biāo)，可指導(dǎo)臨床制定術(shù)后治療方案。陳曉端等[3]研究指出，病理緩解是NACT遠(yuǎn)期預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。本研究分析了NACT對(duì)宮頸癌患者近遠(yuǎn)期療效、腫瘤標(biāo)志物及組織病理學(xué)的影響，探討宮頸癌術(shù)前NACT治療的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年5月至2014年5月收治的Ⅰb期～Ⅱa2期的宮頸癌患者作為研究對(duì)象，臨床病理確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。根據(jù)治療方案分為對(duì)照組(32例)和NACT組(35例)。NACT組患者年齡33～58(41.63±3.73)歲；腫瘤直徑2.7～6.2(4.02±0.82)cm；FIGO分期：21例Ⅰb期，14例Ⅱa期；病理分化程度：15例高分化，12例中分化，8例低分化。對(duì)照組患者，年齡34～57(41.97±4.18)歲；腫瘤直徑2.9～6.0(4.08±0.80)cm；FIGO分期：20例Ⅰb期，12例Ⅱ期；病理分化程度：14例高分化，12例中分化，6例低分化。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肺功能障礙；FIGO分期為Ⅱa2期以上；NACT治療無(wú)效，或不符合NACT適應(yīng)證，或NACT后無(wú)法行手術(shù)治療；術(shù)前接受放化療治療；合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、凝血功能障礙；功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)<60分；病例資料不完整。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者了解并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

NACT組手術(shù)前給予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案行NACT治療。DSA下采用Selding技術(shù)經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，將5F導(dǎo)管置入雙層髂動(dòng)脈內(nèi)，動(dòng)脈造影確定宮頸癌供血?jiǎng)用}，并行雙側(cè)髂內(nèi)脈栓灌注化療和子宮動(dòng)脈栓塞，造影劑為明膠海綿顆粒、化療藥物、造影劑的混合物。腫瘤供血血管粗大者，可先灌注1/3化療藥物，取栓塞劑栓塞后再灌注1/3化療藥物，最后用明膠海綿栓塞主干。根據(jù)患者病情給予1～3個(gè)療程的NACT治療，療程結(jié)束后2～3周接受廣泛子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，要求保留卵巢的患者保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

NACT近期療效參照WHO[4]擬定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：腫瘤病灶基本消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，且無(wú)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶縮小25%～50%，或出現(xiàn)新病灶。無(wú)效(PD)：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。病理組織學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤化療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]，0級(jí)：腫瘤細(xì)胞無(wú)變性或壞死；Ⅰ級(jí)：1/3腫瘤細(xì)胞變性、壞死；Ⅱ級(jí)：2/3以上腫瘤細(xì)胞變性、壞死；Ⅲ級(jí)：腫瘤細(xì)胞全部壞死、液化，或被纖維組織代替。Ⅱ+Ⅲ級(jí)為有效。0+Ⅰ級(jí)為無(wú)效。

1.4 觀察指標(biāo)

①分析NACT后影像學(xué)與病理組織學(xué)療效的關(guān)系，手術(shù)后取病理標(biāo)本觀察組織病理學(xué)變化；②記錄2組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和宮旁浸潤(rùn)率；③NACT組治療前后及對(duì)照組術(shù)前均空腹靜脈采血3 mL，分離血液標(biāo)本，-20 ℃低溫下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)；④術(shù)后門(mén)診或電話隨訪至2015年5月，隨訪時(shí)間為12～33個(gè)月，中位時(shí)間17個(gè)月，記錄2組復(fù)發(fā)率和死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NACT后影像學(xué)與病理組織學(xué)療效的關(guān)系

NACT影像學(xué)有效率71.43%(25/35)，病理組織學(xué)有效率為60.00%(21/35)，見(jiàn)表1。NACT有效患者介入治療1 h部分腫瘤細(xì)胞有壞死的早期征象；介入治療12 h，腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，緊密結(jié)構(gòu)消失；介入治療24 h，腫瘤細(xì)胞明顯壞死；療程結(jié)束后，癌組織面積減小，并呈稀疏、孤立、消失發(fā)展，壞死細(xì)胞吸收，間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞增加，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織，宮頸結(jié)構(gòu)逐漸復(fù)原。

表1 NACT后影像學(xué)與病理組織學(xué)療效比較/例

2.2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物變化比較

病理組織學(xué)有效組、無(wú)效組NACT前及對(duì)照組SCC-Ag、CYFRA21-1比較無(wú)差異(P>0.05)。NACT后有效組SCC-Ag、CYFRA21-1較治療前顯著下降(P<0.05)，且顯著低于NACT后無(wú)效組和對(duì)照組(P<0.05)；NACT后無(wú)效組和對(duì)照組SCC-Ag、CYFRA21-1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物變化比較

注：①為與本組化療前比較，P<0.05；②為與NACT患者有效組化療后比較，P<0.05。

2.3 2組術(shù)后病理特征比較

2組宮頸深肌層浸潤(rùn)率無(wú)明顯差異(P>0.05)；NACT組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率為11.43%，低于對(duì)照組37.50%(P<0.05)。NACT后有效組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率為4.76%，與無(wú)效組21.43%比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，宮頸深肌層浸潤(rùn)率28.57%低于無(wú)效組71.43%(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組術(shù)后病理特征比較(例，%)

注：①為與NACT組比較，P<0.05；②為與NACT有效組比較，P<0.05。

2.4 2組隨訪情況比較

2組術(shù)后復(fù)發(fā)率和1年生存率比較無(wú)差異(P>0.05)。NACT有效組和無(wú)效組1年生存率比較無(wú)差異(P>0.05)；NACT有效組術(shù)后復(fù)發(fā)率為0，低于無(wú)效組21.42%(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組隨訪情況比較(例，%)

注：①為與NACT后有效組比較，P<0.05。

3 討論

NACT是宮頸癌術(shù)前重要輔助治療方法，可縮短腫瘤直徑，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高手術(shù)率，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。Yamaguchi等[5]將66例宮頸癌患者納入研究，發(fā)現(xiàn)NACT后緩解率為75.8%，且不良反應(yīng)均在患者耐受范圍內(nèi)。Xiong等[6]研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和宮頸深間質(zhì)侵犯率均有所降低，但2年復(fù)發(fā)、生存率、總存活率無(wú)差異(P>0.05)。Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NACT敏感患者5年生存率(96%)高于單純手術(shù)患者的86%。與直接手術(shù)患者比較，術(shù)前NACT具有以下優(yōu)勢(shì)：①縮短腫瘤直徑，便于術(shù)中完整切除瘤體；②減少宮旁浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，減低腫瘤分期；③殺滅微小病灶，不僅能夠?yàn)槟贻p患者提供保留卵巢的機(jī)會(huì)，還可降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。

目前，臨床尚無(wú)NACT統(tǒng)一的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)是評(píng)估NACT效果的常用方式之一，操作方式簡(jiǎn)便，但僅根據(jù)腫瘤面積、最長(zhǎng)徑等變化評(píng)估療效存在一定局限性。NACT后組織學(xué)病理檢查發(fā)現(xiàn)腫塊縮小，腫瘤細(xì)胞不同程度的壞死、變性，細(xì)胞密度也不斷下降，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織，與影像學(xué)相比可更為客觀地評(píng)估臨床療效。本組研究中，NACT影像學(xué)療效有效率71.43%(25/35)，病理組織學(xué)有效率為60.0%(21/35)，部分影像學(xué)療效和組織病理學(xué)療效存在差異，認(rèn)為與以下原因有關(guān)：①部分宮頸癌患者存在宮頸肥大、潰瘍、腫瘤內(nèi)陷生長(zhǎng)等，可能影響測(cè)量腫瘤面積的準(zhǔn)確性；②圓形腫瘤的腫瘤最大徑與腫瘤細(xì)胞間存在對(duì)數(shù)關(guān)系，但不規(guī)則腫瘤的腫瘤最大徑與腫瘤細(xì)胞無(wú)對(duì)數(shù)關(guān)系；③NACT后影像學(xué)變化可能存在滯后性，導(dǎo)致療效評(píng)估誤差，對(duì)預(yù)后治療造成影響。

腫瘤標(biāo)志物在宮頸癌早期診斷、化療療效評(píng)估中具有較高應(yīng)用價(jià)值。邱令法等[8]指出，宮頸癌患者化療后腫瘤標(biāo)志物明顯下降。SCC-Ag、CYFRA21-1是臨床常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，其中SCC-Ag在正常宮頸鱗狀上皮有表達(dá)，宮頸鱗癌組織中往往呈合成亢進(jìn)狀態(tài)，是子宮頸鱗癌的重要腫瘤標(biāo)志物。多項(xiàng)研究表明，SCC-Ag水平可用于宮頸鱗癌診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估中[9]。CYFRA21-1水平與乳腺癌臨床分期、化療效果密切相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)化療效果的重要指標(biāo)。本組研究中，NACT后有效患者SCC-Ag、CYFRA21-1明顯低于NACT后無(wú)效組和對(duì)照組，而NACT無(wú)效組化療前后和對(duì)照組上述指標(biāo)無(wú)變化，說(shuō)明腫瘤指標(biāo)物可評(píng)估化療效果。陳傳喜[10]指出NACT可降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)程度。

研究報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要原因[11]。本組研究中，NACT組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率為11.43%，低于對(duì)照組37.50%(P<0.05)；NACT后有效組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率為4.76%，與無(wú)效組21.43%比較無(wú)差異(P>0.05)，宮頸深肌層浸潤(rùn)率28.57%，低于對(duì)照組71.43%(P<0.05)，說(shuō)明NACT后有效組盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率、宮頸深肌層浸潤(rùn)率低于NACT后無(wú)效或直接手術(shù)患者。趙曉南等[12]以106例Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者作為研究對(duì)象，均行NACT治療，68例治療有效(有效組)，38例治療無(wú)效(無(wú)效組)，有效組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)率低于無(wú)效組，本組研究結(jié)果與其基本一致。本組研究中，2組術(shù)后復(fù)發(fā)率和1年生存率比較無(wú)差異(P>0.05)；NACT有效組和無(wú)效組1年生存率比較無(wú)差異(P>0.05)，NACT有效組術(shù)后復(fù)發(fā)率為0，低于無(wú)效組21.42%(P<0.05)，說(shuō)明NACT有效對(duì)宮頸癌預(yù)后有一定影響，與邢艷等[13-15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，術(shù)前NACT后腫瘤組織結(jié)構(gòu)、密度明顯改善，腫瘤細(xì)胞變性、壞死或液化，SCC-Ag、CYFRA21-1明顯降低，可降低化療后盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率，且NACT有效患者降低更明顯。但本組研究病例數(shù)較少，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象，進(jìn)行大范圍、前瞻性、多中心研究；隨訪時(shí)間較短，缺乏長(zhǎng)期隨訪治療；術(shù)前NACT與同步放化療療效及患者獲益情況有待分析；對(duì)于NACT化療無(wú)效患者如何合理制定有效方案以避免延誤治療時(shí)機(jī)，接受NACT+手術(shù)治療患者是否可減少其他輔助治療手段都有待分析。

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(編輯：甘 艷)

Observation of the Effect of Preoperative Neoadjuvant Chemotherapy on Histopathological Dynamic Changes and the Short-term and Long-term Efficacy of Cervical Cancer

WANGCongsu,GUIDingqing,ZHANGLiyi,etal.

CentralHospitalofDazhou,Dazhou,635000

Objective To explore the effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy(NACT) on histopathological dynamic changes and the short-term and long-term efficacy of cervical cancer.Methods 67 patients with stage Ⅰb-Ⅱa2 cervical squamous cell carcinoma who received elective operation were selected as the study subjects,and all were confirmed by clinical pathology.The subjects were divided into the control group(32 cases) and NACT group(35 cases) according to therapeutic methods.The control group was treated by operation directly,while NACT group was treated by platinum-based NACT and 2 to 3 weeks after the end of chemotherapy,treated by operation.Efficacy of the 2 groups was evaluated.Histopathological Ⅱ+Ⅲ grade were effective group,and 0+Ⅰgrade was ineffective group;The levels of squamous cell carcinoma related antigen(SCC-Ag) and cytokeratin 19 fragment antigen 21-1(CYFRA21-1) level in NACT effective group,ineffective group and the control group were tested.The lymph node metastasis rate,parametrial infiltration rate and histopathological changes were recorded;All patients were followed up to May 2015,and the recurrence rate and mortality rate were recorded.Results Effective rate of NACT imaging was 71.43%(25/35) while of pathologic histology was 60.00%(21/35).After NACT,tumor cell necrosis and deformation,vascular tissue and fibrous tissue increase replaced tumor tissue.SCC-Ag and CYFRA21-1 in NACT effective group were decreased after chemotherapy,and they were lower than those in ineffective group and the control group after NACT(P<0.05);There was no significant difference in above indexes between the ineffective group and the control group before and after the chemotherapy.Cervical deep muscularis infiltration rate,postoperative recurrence rate and 1-year survival rate showed no significant differences between NACT group and the control group.The positive rate of pelvic lymph node in NACT group(11.43%) was lower than that the control group(37.50%)(P<0.05);The postoperative recurrence rate in NACT effective group(0%) was lower than that in ineffective group(21.42%)(P<0.05).Conclusion Preoperative NACT can reduce the levels of tumor markers of cervical cancer,and promote changes of pathologic histology,providing objective information for clinical evaluation.

Cervical cancer;Preoperative neoadjuvant chemotherapy;Efficacy;Pathologic dynamic changes

四川省衛(wèi)生廳課題(編號(hào)：150055)

635000 四川省達(dá)州市中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.014

R737.33

A

1001-5930(2017)06-0920-04

2016-07-22

2016-12-08)