朱為康 李 雁 陳 旻 郭 鵬 陸俊駿

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·臨床研究·

涼血疏肝方治療雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的療效分析

朱為康 李 雁 陳 旻 郭 鵬 陸俊駿

目的 探討涼血疏肝方對(duì)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的影響。方法 選取80例經(jīng)病理檢查證實(shí)為雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后的患者，按照治療方案將患者分成兩組(每組各40例)，對(duì)照組予以枸櫞酸他莫昔芬片治療，觀察組在治療組的基礎(chǔ)上加用涼血疏肝方治療，觀察兩組患者治療前后雌二醇水平和子宮內(nèi)膜厚度，治療后兩組患者血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能有無(wú)異常，治療3個(gè)月后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)果 治療前兩組患者雌二醇水平比較無(wú)差異[(243.78±54.50)pmol/L vs(252.16±63.35)pmol/L](P>0.05)；治療后觀察組雌二醇水平明顯高于對(duì)照組[(128.44±56.34)pmol/L vs(145.97±59.39)pmol/L](P<0.05)；治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)差異[(5.22±1.65)mm vs(5.86±1.76)mm](P>0.05)，治療后對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚(P<0.05)，觀察組子宮內(nèi)膜厚度變薄(P<0.05)，兩組患者比較有差異[(4.27±1.43)mm vs(7.74±1.48)mm](P<0.05)；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制、肝功能異常及腎功能異常，并且均未出現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的情況。兩組患者不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.135，P=0.013)。結(jié)論 涼血疏肝方能有效減輕枸櫞酸他莫昔芬治療引起的副作用，并且無(wú)明顯毒副作用，值得在臨床上推廣使用。

涼血疏肝方；乳腺癌；雌二醇；子宮內(nèi)膜厚度

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:,903～906)

乳腺癌是女性人群中常見(jiàn)的1種惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)，2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例為138萬(wàn)[1]，而在我國(guó)乳腺癌病人中雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌占據(jù)著一半以上的比例。目前在臨床上此類(lèi)病人大多服用枸櫞酸他莫昔芬治療，但是枸櫞酸他莫昔芬的副作用是影響患者治療的重要因素，如何減輕其副作用已成為目前臨床上1個(gè)重要問(wèn)題[2]。我科以紫草為主的涼血疏肝方治療雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人，并且取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2014年1月至2016年1月收治的80例經(jīng)病理檢查證實(shí)為雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者予以手術(shù)治療后均行病理檢查，結(jié)果證實(shí)為乳腺癌；②術(shù)后免疫組化ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性；③體力狀況評(píng)分卡式評(píng)分結(jié)果均大于80，并且預(yù)計(jì)生存期大于1年的患者；④未合并心肺肝腎等重要臟器功能障礙；⑤白細(xì)胞≥4.0×109/L，絕對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L，血紅蛋白≥10 g/L，總膽紅素≤30 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤40.0 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶≤40 U/L，肌酐≤130 mg/dl，尿素氮≤7.14 mmol/L；⑥無(wú)子宮相關(guān)疾病史及切除術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②對(duì)涼血疏肝方及枸櫞酸他莫昔芬過(guò)敏患者；③患者合并其他感染、嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或是有腦部腫瘤未得到控制患者；④患者臨床資料不全影響療效判定患者。將患者按治療方案分為兩組，對(duì)照組40例女性患者，年齡40～60歲，平均年齡(51.71±5.26)歲，絕經(jīng)前27例，絕經(jīng)后13例，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌25例，浸潤(rùn)性粘液腺癌8例，浸潤(rùn)性小管癌6例，浸潤(rùn)性小葉癌1例；TNM分期：ⅠA期 7例 、ⅡA期8例、ⅡB期6例、ⅢA期10例、ⅢB期4例、ⅢC期5例。觀察組40例女性患者，年齡41～62歲，平均年齡(52.13±6.01)歲，絕經(jīng)前25例，絕經(jīng)后15例，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌24例，浸潤(rùn)性粘液腺癌7例，浸潤(rùn)性小管癌7例，浸潤(rùn)性小葉癌2例；TNM分期：ⅠA期8例 、ⅡA期7例、ⅡB期7例、ⅢA期9例、ⅢB期5例、ⅢC期4例。兩組患者在年齡、腫瘤分期及病理診斷方面比較無(wú)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組予以枸櫞酸他莫昔芬片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H31021545，規(guī)格：10 mg)治療，用法：每次10 mg口服，每天2次，持續(xù)3個(gè)月，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用涼血疏肝方顆粒劑治療(江陰天江藥業(yè)有限公司)，藥物組成：紫草30、柴胡10、白芍15、人參15、白術(shù)10、川芎9。用法：每次一劑沖水口服，每天2次，持續(xù)3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者在治療前、后均進(jìn)行CT、B超及骨掃描等檢查，并予血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能、外周血雌二醇檢查。兩組患者中未絕經(jīng)患者于月經(jīng)后第3天與外周血雌二醇檢測(cè)，月經(jīng)結(jié)束后第3天行彩超檢測(cè)子宮內(nèi)膜。觀察兩組患者治療前后雌二醇水平的均值、子宮內(nèi)膜厚度的均值，治療后兩組患者血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能有無(wú)異常，治療3個(gè)月后是否有出現(xiàn)乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前雌二醇表達(dá)水平及子宮內(nèi)膜厚度情況比較

治療前兩組患者雌二醇水平比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后觀察組雌二醇水平下降程度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚(P<0.05)，觀察組子宮內(nèi)膜厚度變薄(P<0.05)，兩組患者比較有差異(P<0.05)，對(duì)照組中3例因子宮內(nèi)膜增厚超過(guò)10 mm退出治療，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前雌二醇表達(dá)水平及子宮內(nèi)膜厚度情況

注：*表示與對(duì)照組治療前比較，P>0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P<0.05。

2.2 兩組患者其余觀察指標(biāo)

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制、肝功能異常及腎功能異常，并且兩組患者在治療3個(gè)月后未發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)情況明顯輕于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較/例

3 討論

據(jù)相關(guān)資料表明，2008年全球女性中新發(fā)的乳腺癌有138萬(wàn)，發(fā)病率占女性惡性腫瘤的22.9%。我國(guó)每年女性乳腺癌發(fā)病約為16.9萬(wàn)，而死亡人數(shù)約占4.5萬(wàn)[3]。歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的乳腺癌死亡率自1987年后呈下降趨勢(shì)，而與之相反我國(guó)的乳腺癌死亡率從20世紀(jì)70年代升幅為36.10%，乳腺癌對(duì)我國(guó)女性健康造成了巨大的威脅[4]。

乳腺癌在國(guó)際上的治療已經(jīng)全面進(jìn)入分子分型的時(shí)代，目前主要是采取分子分型方法劃分乳腺癌，目前國(guó)際上已經(jīng)進(jìn)一步將乳腺癌基于DNA微陣列技術(shù)和多基因RT-PCR定量檢測(cè)的方法結(jié)合免疫組化細(xì)分為L(zhǎng)uminalA型(ER和(或)PR陽(yáng)性、HER2陰性、Ki-67陽(yáng)性指數(shù)<14%)、luminalB型(ER和(或)PR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性和(或)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)>14%)、HER-2過(guò)表達(dá)型(ER陰性、PR陰性、HER2陽(yáng)性)、基底細(xì)胞樣型(ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/6和/或EGFR陽(yáng)性)和未分類(lèi)型(ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/6陰性 EGFR陰性)5個(gè)分型[5-6]，并且根據(jù)各型乳腺癌不同發(fā)病及預(yù)后特點(diǎn)進(jìn)行不同的治療方案以進(jìn)一步提高療效。目前西醫(yī)對(duì)于乳腺癌的治療近年來(lái)取得了巨大的進(jìn)展。以內(nèi)分泌藥物、化療藥物及靶向藥物應(yīng)用結(jié)合分子亞型的個(gè)體化乳腺癌患者治療使乳腺癌的復(fù)發(fā)率及5年生存期取得了進(jìn)步。

在我國(guó)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者占乳腺癌患者總數(shù)的一半以上，相關(guān)資料報(bào)道5項(xiàng)大樣本的乳腺癌分子分型分布的研究結(jié)果基本一致，我國(guó)女性乳腺癌病例中,Luminal A型的占50%～55%,Luminal B型占10%～15%,三陰型乳腺癌占 15%～20%[7-8]。雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌是雌激素依賴型乳腺癌，雌激素水平越高患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就越高，這一類(lèi)乳腺癌患者以抗雌激素類(lèi)藥物治療為主。抗雌激素類(lèi)藥物通過(guò)與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的雌激素受體，使乳腺癌細(xì)胞停滯于G1期，抑制乳腺癌的生長(zhǎng)[9]。臨床研究表明雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療同時(shí)雌激素水平越低其預(yù)后越好[10]。

枸櫞酸他莫昔芬是抗雌激素類(lèi)藥物的代表藥物，雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)是枸櫞酸他莫昔芬維持5年，對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌患者,他莫昔芬輔助治療可使年復(fù)發(fā)率降低39%，年死亡率降低31%[11]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出[12]，ER或PR陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥1%均認(rèn)為 ER(+)或 PR(+)，有相關(guān)內(nèi)分泌治療指針，如論患者的年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是應(yīng)用了輔助化療，均可考慮使用內(nèi)分泌輔助治療。枸櫞酸他莫昔芬是臨床上用于乳腺癌內(nèi)分泌治療的基石一直在不斷的研究及發(fā)展中，在2013美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ASCO)[13]中來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌治療的大型臨床試驗(yàn)對(duì)比研究了服用枸櫞酸他莫昔芬10年與5年后患者的癌癥再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，最終的研究結(jié)果表明連續(xù)使用枸櫞酸他莫昔芬10年效果優(yōu)于使用5年，可以將患者的死亡率再降低50%。但是枸櫞酸他莫昔芬的副作用一直困擾著臨床醫(yī)生及病患，特別是長(zhǎng)期口服枸櫞酸他莫昔芬會(huì)增加子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌等病變的發(fā)生率，導(dǎo)致很多病患因子宮內(nèi)膜病變不得不放棄內(nèi)分泌治療[14]。目前西藥對(duì)于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內(nèi)膜病變的副作用無(wú)有效的預(yù)防手段，如何運(yùn)用中醫(yī)中藥降低枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內(nèi)膜病變的副作用，使病人能順利的完成5年內(nèi)分泌治療是目前需要解決的問(wèn)題[2]。

我科在多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上擬涼血疏肝方，涼血疏肝方以涼血疏肝健脾抗瘤為治則，組成由紫草30、柴胡10、白芍15、人參15、白術(shù)10、川芎9等組成。 紫草為本方君藥，紫草的功效是清熱涼血，具有抗腫瘤、殺菌抗病毒、抗生育、保肝和免疫調(diào)節(jié)等多種作用，紫草能夠降低血清促卵泡激素( FSH) 和黃體生成素 ( LH) 水平，以達(dá)到降低雌激素的目的[15-16]。紫草素能通過(guò)PI3K/AKt通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬、活化MAPK相關(guān)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤的作用，這與乳腺癌內(nèi)分泌治療的目的不謀而合[17]。柴胡、白芍是本方臣藥，是柴胡疏肝散的主藥，對(duì)于治療乳腺癌有一定的療效。柴胡疏肝解郁，行氣散結(jié)，柴胡多糖可促進(jìn)造血干細(xì)胞向淋巴細(xì)胞分化，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，誘生干擾素，激活免疫機(jī)能，白芍柔肝養(yǎng)血斂陰，與柴胡配合一散一收使肝氣條達(dá)[18]。人參、白術(shù)為本方佐藥，健脾益氣、燥濕化痰，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19]。人參的有效成分人參皂普Rg3在聯(lián)合三苯氧胺對(duì)乳腺癌治療中顯示出抗血管生成協(xié)同作用，可有效抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)。川芎為使藥，川芎為血中之氣藥、既可活血又可行氣，又可下調(diào)經(jīng)水，為婦科要藥，其歸于肝膽經(jīng)起引經(jīng)藥作用。諸藥合用，共奏涼血疏肝、健脾抗瘤之功效[20]。

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，涼血疏肝方配合枸櫞酸他莫昔芬能有效的降低患者的雌激素水平，并且有效的減少子宮內(nèi)膜增厚發(fā)生率，防止患者因枸櫞酸他莫昔芬的副作用而推出內(nèi)分泌治療。并且涼血疏肝方對(duì)血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)沒(méi)有明顯的毒副作用，且能降低因枸櫞酸他莫昔芬?guī)?lái)的副作用，臨床使用安全有效，是臨床上針對(duì)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行中西結(jié)合治療提高療效的有效手段。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Efficacy of Liangxue Shugan Decoction for Estrogen Receptor Positive Patients with Breast Cancer after Surgery

ZHUWeikang,LIYan,CHENMin,etal.

ShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai，200122

Objective To investigate the efficacy of Liangxue Shugan decoction for estrogen receptor positive patients with breast cancer after surgery.Methods 80 patients with pathologically confirmed estrogen receptor positive breast cancer were divided into the control group and the observation group according to the treatment regimen,each with 40 cases.The control group were given tamoxifen citrate tablets treatment and the observation group were given Liangxue Shugan decoction on the basis of the control group.The levels of estradiol,endometrial thickness were observed before and after therapy and the blood cells,liver function,kidney function without exception,whether metastasis of breast cancer recurrence after 3 months of treatment were observed and compared between the 2 groups.Results The levels of estradiol in the 2 groups before treatment showed no difference [(243.78 ± 54.50) pmol/L vs (252.16±63.35) pmol/L](P>0.05).After treatment,the estradiol level in the observation group was significantly lower than that of the control group [(128.44±56.34) pmol/L vs (145.97±59.39) pmol/L](P<0.05).The endometrial thickness between the 2 groups of patients before treatment had no significant difference[(5.22±1.65) mm vs (5.86±1.76) mm](P>0.05),and after treatment,the control group was significantly thicker than before treatment (P<0.05),the observation group was thinner(P<0.05),there were differences between the 2 groups [(4.27±1.43) mm vs (7.74±1.48) mm](P<0.05).There were no severe bone marrow suppression,liver dysfunction and renal dysfunction,and there had no breast cancer metastasis and recurrence.The adverse events between the 2 groups had statistically significant differences (χ2=6.135,P=0.013).Conclusion Liangxue Shugan decoction in the treatment of estrogen receptor-positive patients with breast cancer after surgery can significantly reduce the side effects caused by tamoxifen citrate therapy,without significant side effects,which is worthy of clinical application.

Liangxue Shugan decoction;Breast cancer;Estrogen;Endometrial thickness

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：16401931500)；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項(xiàng)目(編號(hào)：2014YSN63)

200122 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院

李 雁

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.009

R737.9

A

1001-5930(2017)06-0903-04

2017-01-10

2017-04-10)