袁海琳

(深圳市福永人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳518103)

孕早期血清游離25-羥維生素D對孕前肥胖孕婦妊娠期糖尿病的預(yù)測作用

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目的探討孕早期檢測血清游離25-羥維生素D(25OHD)水平對預(yù)測孕前肥胖孕婦妊娠期糖尿病(GDM)的價值。方法納入2015年6月至12月在我院首次產(chǎn)檢的717例孕前肥胖孕婦為研究對象，統(tǒng)計其一般資料，于孕早期檢測并統(tǒng)計孕早期血壓、血紅蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清總25OHD水平等，同時計算游離25OHD水平。隨訪至孕24～28周收集75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)篩查結(jié)果。對血清游離25OHD水平與GDM的關(guān)聯(lián)性進行分析。結(jié)果共478例孕婦出現(xiàn)GDM，其孕早期收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、空腹血糖均明顯高于未出現(xiàn)GDM孕婦，血清游離25OHD水平均明顯低于未出現(xiàn)GDM孕婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；偏相關(guān)分析與協(xié)方差分析均提示血清游離25OHD與孕24～28周時OGTT試驗結(jié)果的空腹血糖、餐后2 h血糖呈負相關(guān)趨勢(P＜0.05)；受試者工作特征曲線(ROC)顯示孕早期血清25OHD水平對預(yù)測GDM的曲線下面積為0.730(P＜0.05)，最佳預(yù)測界值為10.25 pmol/L。結(jié)論血清游離25OHD水平與孕前肥胖孕婦孕24～28周OGTT試驗血糖水平呈負相關(guān)，早期檢測該指標有助于預(yù)測GDM，進而指導(dǎo)疾病治療。

孕早期；游離25-羥維生素D；肥胖；妊娠期糖尿?。患膊☆A(yù)測

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)特指妊娠前糖代謝正常或僅存在潛在糖耐量減退，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病，其發(fā)病率較高，且呈上升趨勢[1]。研究證實該疾病是巨大兒、胎兒窘迫、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素[2]，且GDM孕婦多存在維生素D不足的問題，積極補充維生素D能夠改善癥狀并預(yù)防不良妊娠結(jié)局[3]，但此結(jié)論對早期預(yù)測疾病、發(fā)現(xiàn)高危人群價值有限。美國糖尿病協(xié)會確定的GDM高危因素主要有孕前肥胖(體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2)、年齡≥35歲、高危種族、一級親屬有糖尿病史、本人有糖耐量減低等[4]，但除肥胖外，其他因素欠缺干預(yù)價值，且肥胖并非一定導(dǎo)致GDM，提示尚有其他不明確的因素參與決定了GDM的發(fā)病。本研究納入了孕前肥胖妊娠對象717例，旨在探討血清游離25-羥維生素D(25OHD)水平對此類人群出現(xiàn)GDM的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2015年6月至12月于我院進行首次產(chǎn)檢的孕前肥胖孕婦717例為研究對象。納入標準：孕13周內(nèi)接受首次產(chǎn)檢；孕前體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2；初產(chǎn)、單胎；對本研究知情且簽署同意書。排除標準：孕前糖尿病患者；糖尿病家族史；重要臟器嚴重功能損傷；精神類疾病；軀體活動受限；正在服用降糖藥物或影響胰島素分泌及敏感性的藥物；正在服用維生素D或影響維生素D代謝的藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 主要儀器及試劑25OHD檢測試劑盒，購自Roche Diagnosis GmbH；胰島素放免試劑盒，購自天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司；DBP分析試劑盒，購自Roche Diagnosis GmbH；SPR-980型自動酶標分析儀，購自長春賽邁德醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司；全自動電化學(xué)發(fā)光儀器，購自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。

1.2.2 首次產(chǎn)檢統(tǒng)計指標①開展問卷調(diào)查，統(tǒng)計對象年齡、職業(yè)、孕周等指標；②開展體格檢查，統(tǒng)計對象身高、體質(zhì)量、血壓等指標；③開展實驗室檢查：采集研究對象晨起空腹靜脈血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白A1c (hemoglobin A1c，HbAlc)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血清總25OHD、維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)、血白蛋白(album，Alb)水平，其中25OHD采用高效液相色譜法測定，DBP采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定，并結(jié)合已知的維生素D與DBP及Alb解離常數(shù)，計算游離25OHD水平，公式如下[5]：上式中各檢測指標均換算為濃度單位g/L。

1.2.3 孕24～28周產(chǎn)檢指標所有參與研究的孕婦均于孕24～28周于我院常規(guī)開展葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，統(tǒng)計FPG、服糖后1 h血糖(1 hour postprandial blood glucose，1 hPBG)、服糖后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 hPBG)。

1.2.4 GDM診斷方案參考《妊娠合并糖尿病診治指南》[6]，將納入研究的孕婦劃分為GDM組和非GDM組。GDM診斷標準：①妊娠前無明確糖尿病史，且孕早期首次產(chǎn)前檢查時血糖水平正常；②妊娠24～28周時OGTT顯示FPG＞5.1 mmol/L，或1 hPBG＞10.0 mmol/L，或2 hPBG＞8.5 mmol/L，滿足上述一點則即診斷為GDM。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料首先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料計算構(gòu)成比，采用χ2檢驗，采用偏相關(guān)分析與協(xié)方差分析明確孕24～28周OGTT試驗血糖水平與孕早期血清游離25OHD相關(guān)性，采用ROC曲線明確孕早期檢測血清游離25OHD對預(yù)測妊娠糖尿病的價值。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GDM組和非GDM組的基線檢查指標比較孕24～28周檢查顯示GDM患者共478例，占66.7%。與非GDM組比較，GDM組年齡明顯更高、孕早期收縮壓及舒張壓明顯更高、孕早期Hb明顯更高、孕早期血清游離25OHD明顯更低，上述各項指標比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 GDM組和非GDM組的基線檢查指標比較(±s)

表1 GDM組和非GDM組的基線檢查指標比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

檢查指標χ2/t值P值GDM組(n=478)非GDM組(n=239)年齡(歲)初檢孕周(周)孕早期舒張壓(mmHg)孕早期收縮壓(mmHg)孕早期Hb(g/L)孕早期FPG(mmol/L)孕早期HbA1c(%)孕早期Alb(g/L)孕早期總25OHD(nmol/L)孕早期游離25OHD(pmol/L)孕早期DBP(μmol/L) 28.7±1.7 10.8±0.8 75.8±3.8 118.7±9.5 127.8±5.8 4.9±0.9 5.1±1.7 42.5±3.8 33.5±6.2 10.3±4.1 4.0±0.7 27.3±1.2 10.9±0.9 72.3±2.9 113.6±8.3 122.6±7.1 4.6±1.0 5.0±1.8 42.2±5.1 32.8±5.3 17.7±5.4 3.9±0.8 11.390 -1.512 13.088 7.060 10.481 4.052 0.728 0.885 -1.511 -20.422 1.718 0.000 0.122 0.000 0.000 0.000 0.000 0.467 0.376 0.135 0.000 0.085

2.2 血清游離25OHD與孕24～28周OGTT血糖水平的相關(guān)性調(diào)整基線檢查指標中除孕早期游離25OHD外，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，包括年齡、孕早期舒張壓、孕早期收縮壓、孕早期Hb、孕早期FPG后，偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，孕早期游離25OHD與孕24～28周OGTT檢測結(jié)果的FPG及2 hPBG均呈明顯負相關(guān)，偏相關(guān)系數(shù)為-0.417、-0.318，P均＜0.001。按孕早期游離25OHD水平四分位數(shù)，將患者劃分為4個等級：1組，游離25OHD≤8.9 pmol/L；2組，游離25OHD水平8.9～12.8 pmol/L；3組，游離25OHD水平12.8～18.8 pmol/L；4組，游離25OHD≥18.8 pmol/L。調(diào)整年齡、孕早期舒張壓、孕早期收縮壓、孕早期Hb、孕早期FPG后，結(jié)果顯示，隨著孕早期游離25OHD水平的下降，孕24～28周孕婦OGTT檢測結(jié)果的FPG及2 hPBG均呈明顯上升趨勢(P＜0.001)，見表2。

表2 孕早期游離25OHD水平與孕24～28周OGTT試驗檢測結(jié)果的協(xié)方差分析

2.3 孕早期游離25OHD對GDM的預(yù)測ROC曲線孕早期游離25OHD對GDM的預(yù)測ROC曲線下面積為0.788，95%CI：0.729～0.847，P＜0.001，根據(jù)ROC曲線，孕早期游離25OHD對GDM的最佳預(yù)測截斷值為10.25 pmol/L，此時敏感度0.730，特異度0.781，約登指數(shù)0.511，見圖1。

圖1 孕早期游離25OHD對GDM的預(yù)測ROC曲線

3 討論

維生素D不僅與鈣、磷調(diào)節(jié)有關(guān)，近年研究還顯示其與心血管疾病、自身免疫疾病、糖尿病等有關(guān)，這與DBP的廣泛分布有關(guān)，DBP是參與骨代謝、糖代謝、免疫功能、細胞生長分化等多種過程的轉(zhuǎn)錄因子[7]。妊娠婦女常出現(xiàn)維生素D缺乏，低維生素D狀態(tài)對糖代謝的影響是否參與了GDM的發(fā)病，目前已受到人們的廣泛關(guān)注。

目前多數(shù)研究均以血清總25OHD為標準，評價孕婦妊娠期間維生素D水平，主要是因為該指標容易測量，且測量結(jié)果較準確。部分橫斷面研究對比分析了GDM與糖耐量正常妊娠婦女間血清總25OHD的差異，如王艷麗等[8]報道指出孕婦廣泛存在維生素D缺乏問題，且GDM孕婦維生素D明顯低于正常妊娠孕婦，該研究同時指出檢測時間對總25OHD也有影響，冬季孕婦該指標相對較低，因此冬季孕婦更需要積極補充維生素D。另有病例對照研究認為對已確診為GDM孕婦，補充維生素D能夠改善癥狀，如張黎明等[9]報道顯示GDM孕婦維生素D水平明顯下降，補充維生素D有助于提高胰島素敏感性，降低視黃醇結(jié)合蛋白水平，但該研究也顯示僅補充維生素D，患者血糖下降并不明顯。此類研究皆提示維生素D對孕婦糖代謝有一定影響，機制可能在于：①維生素D在體內(nèi)的活性形式1,25雙羥基維生素D與β細胞上的DBP結(jié)合后，調(diào)節(jié)鈣離子進出細胞，從而促進胰島素分泌[10-12]；②抑制甲狀旁腺激素的分泌，調(diào)節(jié)細胞外鈣水平，從而增加組織對胰島素的敏感性[13]；③維生素D缺乏往往與患者缺乏戶外運動有關(guān)，而缺少戶外運動可能是GDM的危險因素[14]。

但亦有研究不支持上述結(jié)論，如Farrant等[15]納入559例印度妊娠婦女，校正季節(jié)后結(jié)果顯示GDM孕婦在孕30周時血清25OHD水平與糖耐量正常孕婦無明顯差異；宋鴻碧等[16]的綜述性研究也有類似論點。推測造成不同研究間存在差異的原因是血清總25OHD中，真正發(fā)揮生物學(xué)作用的是游離25OHD，血循環(huán)中維生素D大部分與DBP結(jié)合，少部分與Alb結(jié)合，只有極少部分呈游離狀態(tài)，Powe等[17]報道顯示美國非洲裔黑人的維生素D血濃度比白人低，但其DBP也低，兩類人群可以生物利用的自由態(tài)維生素D水平相似，因此兩類人群的健康狀態(tài)不宜采用血總25OHD水平評價。

基于此，本研究重點分析了血清游離25OHD對GDM的預(yù)測作用。本研究納入的孕婦均為孕前肥胖對象，其出現(xiàn)GDM的風險更高[18]，因此觀察組樣本量更充分，結(jié)論更有說明價值。結(jié)果顯示，在調(diào)整孕早期年齡、血壓、Hb、FPG等指標后，隨著游離25OHD水平的下降，孕24～28周孕婦GDM風險升高，這有助于補充既往研究結(jié)論，明確維生素D參與GDM發(fā)生的機制。本研究顯示，孕早期血清游離25OHD對孕前肥胖孕婦GDM的預(yù)測最佳截斷點為10.25 pmol/L，此時敏感度0.730，特異度0.781，這有助于早期預(yù)測疾病，并及時對高?；颊哌M行干預(yù)?？紤]到本研究納入對象的限制性，血清游離25OHD對普通孕婦GDM的預(yù)測作用，尚待后續(xù)研究補充。

肥胖是GDM的獨立危險因素，為排除肥胖對本研究結(jié)果的影響，本研究納入患者均為孕前肥胖孕婦，結(jié)果顯示孕早期血清游離25OHD水平越低，患者妊娠糖尿病風險越高，這對既往研究有一定補充作用，即25OHD對妊娠糖尿病的影響可能與肥胖的作用機制不完全相同。本研究同時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)GDM的孕婦，其孕早期收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、空腹血糖均明顯高于未出現(xiàn)GDM孕婦，這提示上述因素可能也是GDM的影響因素，考慮到難以在研究期間排除上述指標的影響，因此本研究在開展協(xié)方差分析時將上述指標納為協(xié)變量，能夠有效顧及上述指標的影響。

綜上所述，孕早期檢測血清25OHD雖不能作為孕前肥胖孕婦GDM的診斷標準，但可以作為重要的補充；孕早期血清總25OHD對GDM的預(yù)測價值有限，計算孕早期血清游離25OHD，作為預(yù)測指標更有價值。

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(收稿日期：2017-01-17)

ObjectiveTo investigate the prediction effect of serum free 25-hydroxy vitamin D(25OHD)in early pregnancy on gestational diabetes mellitus(GDM)in pregnant women with pre-pregnant obesity.MethodsA totalof 717 pregnant women with pre-pregnant obesity,who

the first prenatal examination in our hospital from June to December in 2015,were included in this study.The basic data,blood pressure,hemoglobin,fasting blood glucose,glycosylated hemoglobin,serum total 25OHD and serum free 25OHD at early pregnancy were recorded.A follow-up was made until 24 to 28 weeks of pregnancy,and the Glucose tolerance test(OGTT)results were collected.The correlation between serum free 25OHD and GDM was analyzed.ResultsThere were 478 cases with GDM in all.Their systolic blood pressure,diastolic blood pressure,hemoglobin,fasting blood glucose were significantly higher and serum free 25OHD were significantly lower than those in pregnant women without GDM(P＜0.05).Partial correlation analysis and covariance analysis indicated that serum free 25OHD was negatively correlated with FPG and plasma glucoses of 2 hours later in 24～28 weeks(P＜0.05).Receiver operating curve(ROC)showed that the area of under curve was 0.730 (P＜0.05)and the best predictive value was 10.25 pmol/L.ConclusionSerum free 25OHD is negatively correlated with blood glucose at 24 to 28 weeks of pregnancy.Early detection of serum free 25OHD is helpful to predict GDM and guide the treatment of disease.

Early pregnancy;Free 25-hydroxy vitamin D(25OHD);Obesity;Gestational diabetes mellitus (GDM);Disease prediction

2016-11-23)

袁海琳

(深圳市福永人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳518103)

R714.256

A

1003—6350（2017）12—1934—04Prediction effect of serum free 25-hydroxy vitamin D in early pregnancy on gestational diabetes mellitus in pregnant women with pre-pregnant obesity.YUAN Hai-lin.Department of Obstetrics and Gynecology,Fuyong People's Hospital of Baoan District of Shenzhen,Shenzhen 518103,Guangdong,CHINA

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.12.014

袁海琳。E-mail：634910264@qq.com