林燕，王巧琳，段春燕，張榮(新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤一科，新疆烏魯木齊830000)

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療治療老年胃癌療效觀察

林燕，王巧琳，段春燕，張榮(新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤一科，新疆烏魯木齊830000)

目的探討替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案對老年胃癌患者臨床療效、毒副反應(yīng)及腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)的影響。方法選取2013年6月至2016年5月我院收治的82例老年胃癌患者為研究對象，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組41例。對照組采用5-氟尿嘧啶(5-FU)+奧沙利鉑+亞葉酸鈣方案治療，每21 d為一個療程，共治療3個療程；觀察組采用替吉奧+奧沙利鉑方案治療，每21 d為一個療程，共治療3個療程。3個療程治療結(jié)束后比較兩組患者的臨床療效、毒副反應(yīng)及治療前、后腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)。結(jié)果觀察組患者的治療總有效率為53.66%，明顯高于對照組的31.71%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組和對照組患者治療期間白細(xì)胞減少Ⅰ、Ⅱ度發(fā)生率(34.15%vs 60.98%、7.32%vs 24.39%)、中性粒細(xì)胞減少Ⅰ、Ⅱ度發(fā)生率(26.83%vs 48.79%、4.88%vs 24.39%)、惡心嘔吐Ⅰ、Ⅱ度發(fā)生率(46.34%vs 73.17%、2.44%vs 19.51)比較，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療前的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)VEGFA、VEGFC、sVEGFR-1水平分別為(209.86±89.47)ng/L、(90.23±19.28)ng/L、(214.37±45.86)ng/L，分別與對照組的(203.15±82.66)ng/L、(87.26±21.35)ng/L、(217.53±49.81)ng/L比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者治療后的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)VEGFA、VEGFC、sVEGFR-1水平分別為(103.88±68.51)ng/L、(38.16±10.57)ng/L、(537.48±61.32)ng/L，均低于對照組的(165.53±75.42)ng/L、(47.48±11.96)ng/L、(493.64±67.59)ng/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療能有效提高老年胃癌患者的臨床療效，并減輕毒副反應(yīng)和改善腫瘤內(nèi)分泌功能。

替吉奧；奧沙利鉑；老年；胃癌；療效；毒副反應(yīng)；內(nèi)分泌功能

我國是胃癌的高發(fā)國家，每年新發(fā)病例達(dá)40萬以上，死亡人數(shù)則高達(dá)30萬，對人民身體健康和生命安全形成嚴(yán)重威脅[1]。根治性手術(shù)是胃癌最為有效的治療措施，但多數(shù)患者早期癥狀并不明顯，確診時已達(dá)中晚期，喪失手術(shù)治療的機會，此時化療則成為主要的治療措施。但目前臨床針對無手術(shù)指征的中晚期胃癌患者尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[2]，且老年胃癌患者受身體機能退化等因素的影響，對化療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)耐受較差而影響治療效果。選擇何種化療藥物及化療方案，在發(fā)揮最大臨床療效的同時將毒副反應(yīng)降至最低，成為老年胃癌患者化療的重點。筆者采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案對老年胃癌患者進(jìn)行治療，取得較好的臨床治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年6月至2016年5月我院腫瘤一科收治的82例老年胃癌患者為研究對象，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組41例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，腫瘤分期按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC2009版)中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，且研究期間無死亡、無脫落、無失訪病例出現(xiàn)。觀察組患者中男性26例，女性15例；年齡61～85歲，平均(67.89±12.37)歲；癌病部位中，胃體15例，胃竇10例，胃底16例；疾病分期為Ⅲ期27例，Ⅳ期14例；病理分型中，高分化腺癌6例，中低分化腺癌32例，黏液腺癌3例；骨轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移4例，淋巴轉(zhuǎn)移2例；治療前全身狀況評分(KPS)60～100分，平均(75.89±16.87)分。對照組患者中男性27例，女性14例；年齡60～82歲，平均(66.97± 13.12)歲；癌病部位中，胃體14例，胃竇9例，胃底18例；疾病分期為Ⅲ期28例，Ⅳ期13例；病理分型中，高分化腺癌5例，中低分化腺癌34例，黏液腺癌2例；骨轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移5例，淋巴轉(zhuǎn)移1例；治療前全身狀況評分(KPS)60～100分，平均(76.58±17.82)分。兩組患者的年齡、性別、腫瘤分期、病理類型等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)①年齡≥60歲；②初治且無手術(shù)指征患者；③完善影像、病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查并確診者；④預(yù)計生存時間≥3個月；⑤心、肝、腎、血液系統(tǒng)及骨髓儲備功能無異常者；⑥無化療治療禁忌證；⑦根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)，有≥1個可測量病灶；⑧患者及家屬對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并自身免疫性疾??；②合并其他部位的原發(fā)性惡性腫瘤；③缺乏隨訪條件者；④存在消化道出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑤非自愿參加本次研究者；⑥無條件隨訪者。

1.3 治療方法觀察組患者采用替吉奧+奧沙利鉑方案進(jìn)行治療：替吉奧膠囊40 mg/m2，2次/d，餐后口服，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2，1次/d，靜脈滴注，滴注時間以2 h為宜，第1天。每21 d為一個療程，共治療3個療程。對照組患者采用5-氟尿嘧啶(5-FU)+奧沙利鉑+亞葉酸鈣方案治療：5-FU 400 mg/m2，靜脈滴注，1次/d，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，1次/d，靜脈滴注，滴注時間以2 h為宜，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，1次/d，第1天。第2天給予5-FU 600 mg/m2，靜脈泵持續(xù)輸注，輸注時間為24 h。每14 d為一個療程，共治療3個療程。兩組治療期間均嚴(yán)密觀察，并根據(jù)出現(xiàn)的毒副反應(yīng)實行對癥處理，同時定期進(jìn)行心、肝、腎等功能的測定。

1.4 觀察指標(biāo)觀察兩組患者的臨床療效、毒副反應(yīng)及治療前、后腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)。腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)、血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1 (sVEGFR-1)，分別在治療前及3個療程治療結(jié)束后各測定一次。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床療效參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[3]進(jìn)行評價，完全緩解(CR)：靶病灶全部消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物完全正常，維持時間≥4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少30%及以上，維持時間≥4周；穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮?。?0%或增大＜20%；進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。毒副反應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[4]，共分為0～Ⅳ度，以Ⅰ～Ⅳ度作為觀察標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較兩組治療結(jié)束后均無患者獲得CR，但觀察組患者的治療總有效率仍明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 4.04，P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的毒副反應(yīng)比較兩組患者治療期間均無Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生，其中肝功能異常、腎功能異常、腹瀉、外周神經(jīng)炎反應(yīng)程度均為Ⅰ、Ⅱ度，且兩組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；惡心嘔吐反應(yīng)仍為Ⅰ、Ⅱ度，但觀察組發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少均有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度發(fā)生，但觀察組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少Ⅰ、Ⅱ度發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而Ⅲ度及血小板減少Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度發(fā)生率比較，差異則無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)比較兩組患者治療前的VEGFA、VEGFC、sVEGFR-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后與對照組比較，觀察組患者的VEGFA、VEGFC水平明顯更低，而sVEGFR-1水平則更高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者的毒副反應(yīng)比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)比較(±s，ng/L)

表3 兩組患者治療前后的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)比較(±s，ng/L)

組別例數(shù)VEGFAVEGFCsVEGFR-1觀察組對照組t值P值41 41治療前209.86±89.47 203.15±82.66 0.352 72＞0.05治療后103.88±68.51 165.53±75.42 3.874 2＜0.05治療前90.23±19.28 87.26±21.35 0.683 33＞0.05治療后38.16±10.57 47.48±11.96 3.738 8＜0.05治療前214.37±45.86 217.53±49.81 0.298 84＞0.05治療后537.48±61.32 493.64±67.59 3.075 9＜0.05

3 討論

消化道惡性腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的一組疾病，其中以胃癌發(fā)病率最高，位居所有惡性腫瘤的第4位[5]，且發(fā)病率在近年來呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。由于胃癌病情通常較為隱匿，早期癥狀多不典型，患者確診時多已達(dá)中晚期，此時手術(shù)治療適應(yīng)證狹窄，勉強手術(shù)不但治愈率低，且復(fù)發(fā)率較高[6]?；熓悄壳搬槍盒阅[瘤常用的治療措施之一，通過規(guī)范化的化療措施，不但能有效的緩解患者的臨床癥狀，且還可較好的延長患者的治療時間，達(dá)到姑息性治療的目的。因此，化療也成為失去手術(shù)指征的中晚期胃癌患者的主要治療措施。

5-FU從20世紀(jì)60年代開始一直作為胃癌化療方案的基礎(chǔ)藥物而被廣泛的應(yīng)用到臨床中，其為嘧啶類細(xì)胞周期特異性藥物，能有效地作用于腫瘤細(xì)胞的S期，阻斷病情的進(jìn)展[7]。亞葉酸鈣與5-FU的聯(lián)用，能有效的增加患者體內(nèi)10-甲羥四氫葉酸的水平，從而促進(jìn)5-FU的抗腫瘤作用。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，不但對腫瘤細(xì)胞DNA的抑制作用更強，且與5-FU合用還能發(fā)揮較好的協(xié)同作用。因此，5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑聯(lián)合方案也成為晚期胃癌患者主要的化療措施，有效性也得到臨床的認(rèn)可[8]。但5-FU的作用具有時間依賴性，需經(jīng)過靜脈滴注以維持有效的血藥濃度，增加了藥物外滲、藥物性靜脈炎等的發(fā)生風(fēng)險，患者耐受性較差。而老年胃癌患者因腫瘤本身的消耗及營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙的影響，加上自身身體機能的退化，全身情況通常較差，對化療的耐受性也是治療過程中需重點考慮的問題。

替吉奧為第三代氟尿嘧啶衍生物，藥物主要成分包括替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西，其中替加氟為5-FU的前體藥物，具有較強的抗腫瘤作用[9]，而吉美嘧啶則為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，能有效地阻斷氟尿嘧啶活化物的降解而延長藥物的抗腫瘤時間，增強治療效果[10]，奧體拉西則能有效的防止替加氟在腸道黏膜中發(fā)生磷酸化，從而減輕患者的胃腸道反應(yīng)[11]，故替吉奧聯(lián)合鉑類化療治療胃癌也成為臨床研究的熱點。本研究觀察了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療治療老年胃癌的臨床療效與毒副反應(yīng)，與采用5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑聯(lián)合方案的一組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療的一組不但治療的總有效率明顯更高(P＜0.05)，且患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生率也明顯更低(P＜0.05)，提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案在治療效果和藥物耐受性兩方面更加適合老年胃癌患者。

腫瘤細(xì)胞本身具有較強的內(nèi)分泌功能，可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子參與到腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中[12]。其中VEGFA和VEGFC可與腫瘤細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而促進(jìn)新生血管的形成，而sVEGFR-1則具有拮抗VEGFA和VEGFC的作用，從而降低腫瘤細(xì)胞的浸潤能力。在本研究中，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療的一組老年胃癌患者治療后VEGFA和VEGFC水平明顯低于采用5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑聯(lián)合治療的一組(P＜0.05)，且治療后sVEGFR-1水平也明顯更高(P＜0.05)，提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療能有效的降低老年胃癌患者腫瘤細(xì)胞的侵潤能力，從而阻止病情的進(jìn)展。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案能有效提高老年胃癌患者的治療效果，并改善腫瘤內(nèi)分泌功能，且毒副反應(yīng)更輕，是適用性更強的治療方案。

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Effect of tegafur combined with oxaliplatin chemotherapy in elderly patients with gastric cancer.

LIN Yan,WANG Qiao-lin,DUAN Chun-yan,ZHANG Rong.
First Department of Oncology Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine,the Xinjiang Uygur Autonomous Region Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of tegafur combined with oxaliplatin,toxic side effects and tumor endocrine indexes in elderly patients with gastric cancer.MethodA total of 82 elderly patients with gastric cancer were enrolled in our hospital from June 2013 to May 2016.The patients were divided into observation group(n=41)and control group(n=41)according to the random number table.The control group was treated with 5-fluorouracil(5-FU)+ oxaliplatin+leucovorin regimen,every 21 d as one course,for 3 courses of treatment.The observation group was treatedwith tiggio+oxaliplatin,every 21 d as one course,for 3 courses of treatment.After 3 courses of treatment,the clinical efficacy,toxic side effects and tumor endocrine indexes of the two groups were compared.ResultsThe total effective rate of the observation group was 53.66%,which was significantly higher than 31.71%of the control group(P＜0.05). During the treatment,the incidence rates of leukopeniaⅠ,Ⅱdegree(34.15%vs 60.98%,7.32%vs 24.39%),neutropeniaⅠ,Ⅱdegree(26.83%vs 48.79%,4.88%vs 24.39%),and nausea and vomitingⅠ,Ⅱdegree(46.34%vs 73.17%, 2.44%vs 19.51)in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The expression levels of VEGFA,VEGFC and sVEGFR-1 in the observation group of patients before treatment respectively were (209.86±89.47)ng/L,(90.23±19.28)ng/L,(214.37±45.86)ng/L,respectively,and the levels in the control group were (203.15±82.66)ng/L,(87.26±21.35)ng/L,(217.53±49.81)ng/L.The difference was not significant(P＞0.05).The expression of VEGFA,VEGFC and sVEGFR-1 in the observation group of patients after treatment respectively were (103.88±68.51)ng/L,(38.16±10.57)ng/L,(537.48±61.32)ng/L,which were lower than(165.53±75.42)ng/L,(47.48± 11.96)ng/L,(493.64±67.59)ng/L in the control group(P＜0.05).ConclusionTegafur combined with oxaliplatin chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy of elderly patients with gastric cancer,reduce toxicity,and improve the patient's tumor endocrine.

Tegafur;Oxaliplatin;Elderly;Gastric cancer;Efficacy;Toxic side effects;Endocrine function

R735.2

A

1003—6350（2017）12—1913—04

2017-01-03)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.12.007

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金（編號:2016DOIC136）

林燕。E-mail：489376698@qq.com