林?；停直倘?，吳寧，李斯銳，陳峰，陳美丹

(海南省人民醫(yī)院放射介入科，海南?？?70311)

TACE聯(lián)合局部注入恩度乳劑治療中晚期肝癌療效評價

林?；?，林碧泉，吳寧，李斯銳，陳峰，陳美丹

(海南省人民醫(yī)院放射介入科，海南?？?70311)

目的探討肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合局部注入重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)乳劑治療中晚期肝癌的臨床療效。方法選取2015年1月至2016年8月在我院收治的中晚期肝癌患者52例，按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組26例，其中對照組僅采用TACE治療，觀察組采用TACE聯(lián)合局部恩度乳劑注入治療。療程結(jié)束后比較兩組患者的臨床療效、甲胎蛋白(AFP)轉(zhuǎn)陰率、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達和不良反應(yīng)，并對觀察組患者治療前后的凝血功能進行比較。結(jié)果觀察組患者的治療總有效率為65.38%，AFP轉(zhuǎn)陰率為42.31%，均高于對照組的30.77%和15.38%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者術(shù)后第3天和第7天的血清VEGF表達水平均先升后降，觀察組患者的表達水平分別為(446.41±114.68)pg/mL和(306.37±106.63)pg/mL，對照組分別為(487.84± 103.64)pg/mL和(436.83±113.12)pg/mL，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療前后的凝血功能以及不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論TACE聯(lián)合局部注入恩度乳劑治療中晚期肝癌的療效優(yōu)于單純的TACE治療，且安全、不良反應(yīng)少，值得臨床應(yīng)用推廣。

肝細胞癌；恩度；肝動脈化療栓塞術(shù)；臨床療效

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療中晚期肝癌的重要方法之一，近期療效肯定，但遠期效果仍欠滿意。其主要原因之一是單純TACE治療后腫瘤缺血缺氧壞死，引發(fā)腫瘤細胞死亡，促進血管內(nèi)皮因子的生成，導(dǎo)致腫瘤血管的再生，從而使得腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終的臨床效果不佳[1-2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)作為抗腫瘤血管生成的藥物，能夠作用于血管內(nèi)皮細胞，從而對抗血管生成起到促進作用；另外，恩度對正常的組織細胞無損傷，避免常見藥物所出現(xiàn)的不良反應(yīng)[3]。本研究采用TACE聯(lián)合局部注入恩度乳劑治療中晚期肝癌方面取得很好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月至2016年8月期間我院收治的中晚期肝癌初治患者52例，所有患者均經(jīng)彩超、影像學(xué)檢查、甲胎蛋白或肝穿刺活檢等檢查確診，均符合衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》的標準[4]。排除標準：(1)肝功能Child-Pugh分級為C級者；(2)合并有嚴重心、腦、肺等疾??；(3)合并有嚴重腎功能障礙或感染患者；(4)碘對比劑過敏者。按隨機數(shù)表法將52例患者分為對照組和觀察組，每組26例，兩組患者的性別、年齡、腫瘤大小和肝功能Child-Pugh分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)

組別例數(shù)性別(例)年齡(歲)腫瘤(cm)肝功能分級(例男女A級B級)對照組觀察組χ2/t值P值26 26 15 14 0.078 0.780 11 12 0.079 0.780 52.2±11.3 51.6±10.3 0.200 0.842 8.0±3.4 8.6±2.5 0.725 0.472 16 17 0.083 0.773 10 9 0.083 0.773

1.2 治療方法對所有患者采用改良Seldingers法經(jīng)股動脈穿剌插管行TACE治療。對照組患者首先以導(dǎo)絲引導(dǎo)置入血管鞘，然后以X線透視下進行導(dǎo)管插入，將其插入至腫瘤供血動脈進行造影，了解腫瘤供血血管情況，進行化療藥物乳劑的注入。用藥方案：吡柔比星(30～40 mg)+洛鉑(30～40 mg)+碘化油(5～10 mL)，最后用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈主干。觀察組患者則選擇性插管至腹腔動脈和腸系膜上動脈分別進行造影，觀察腫瘤位置、數(shù)量和供血動脈，然后超選擇性插管至靶血管注入恩度30 mg+碘化油3～5 mL的乳劑，再將吡柔比星(30～40 mg)+洛鉑(30～40 mg)+碘化油(5～10 mL)充分混成乳劑注入，最后用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈主干。所有患者每間隔6～8周治療1次，連續(xù)治療2～3次為一個療程。

1.3 觀察指標(1)比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后的甲胎蛋白(AFP)轉(zhuǎn)陰率(AFP采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測，大于200 ng/mL為陽性)和術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平；(2)比較觀察組患者治療前、后的凝血功能；(3)療程結(jié)束后4周檢查上腹部CT；(4)兩組患者不良反應(yīng)。

1.4 評價標準按RECIST標準[5]評價腫瘤近期療效。完全緩解(CR)：所有目標病灶均消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達到PR或有增加但未達PD；疾病進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR為總有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，重復(fù)測量的計量資料采用方差分析，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為65.38%，明顯高于對照組的30.77%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的AFP轉(zhuǎn)陰率比較觀察組和對照組治療前的AFP陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后觀察組的AFP轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的AFP轉(zhuǎn)陰率比較[例(%)]

2.3 觀察組患者治療前后凝血功能比較觀察組患者治療前和治療后2周的凝血功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 觀察組患者治療前后凝血功能比較(±s)

表4 觀察組患者治療前后凝血功能比較(±s)

時間例數(shù)凝血酶原時間(s)活化凝血酶時間(s)凝血酶時間(s)纖維蛋白原濃度(g/L)治療前治療后t值P值26 26 11.87±1.19 12.13±1.21 0.781 0.438 27.92±6.31 26.47±6.98 0.786 0.436 15.37±5.91 16.64±6.12 0.761 0.450 2.73±0.41 2.66±0.58 0.502 0.618

2.4 兩組患者手術(shù)前后VEGF值比較治療前及治療后第3天VEGF檢測兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后第7天兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)果顯示兩組患者在治療后3 d VEGF的檢測值升高較快，觀察組接著呈現(xiàn)下降形態(tài)，在第7天時降至治療前的水平，而對照組無下降趨勢，見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后VEGF值比較(pg/mL，±s)

表5 兩組患者手術(shù)前后VEGF值比較(pg/mL，±s)

組別例數(shù)術(shù)前術(shù)后3 d 術(shù)后7 d F值P值對照組觀察組t值P值26 26 296.41±86.13 303.34±88.87 0.286 0.776 487.84±103.64 446.41±114.68 1.367 0.178 436.83±113.12 306.37±106.63 4.279 0.037 146.361 343.823 0.000 0.000

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者治療后肝功能損害、白細胞下降、惡心嘔吐等不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌由于起病隱匿，就診時大多數(shù)已屬中晚期，失去手術(shù)治療的機會。TACE已成為治療中晚期肝癌有效的方法之一，其近期療效較好，但遠期療效仍不理想，主要原因之一是TACE治療后腫瘤缺血缺氧誘發(fā)形成的新生血管參與了腫瘤的供血或側(cè)支循環(huán)的形成，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究表明：惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移主要依賴于腫瘤新生血管的形成，因此抗腫瘤血管形成是治療腫瘤的有效方式之一[6-7]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是我國自主研制的一類新型抗腫瘤血管生成的藥物，動物實驗結(jié)果顯示恩度能夠顯著降低大鼠腫瘤的血管密度，它通過阻斷血管內(nèi)皮上β-連接蛋白抑制內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)移，β-連接蛋白在胞質(zhì)中降解干擾基因的表達，并抑制新生血管的形成，從而發(fā)揮其抗血管活性[8]。本研究選用中晚期肝患者在TACE治療的基礎(chǔ)上結(jié)合恩度抗腫瘤血管形成治療，并觀察其臨床治療效果和不良反應(yīng)，目前國內(nèi)這方面的研究報道相對較少[9]。

本研究結(jié)果表明觀察組的總有效率為65.38%，AFP轉(zhuǎn)陰率為42.31%，均優(yōu)于僅采用TACE治療的對照組的30.77%和15.38%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明TACE聯(lián)合恩度治療中晚期肝癌的療效明顯，與文獻報道結(jié)果相似[10]。在促血管生長因子中，大多血管因子通過對VEGF增強或減弱作用來促進或抑制新生血管的形成，VEGF則可直接作用于血管內(nèi)皮細胞[11-12]。VEGF在肝癌組織中的表達遠遠高于正常組織，且因腫瘤組織的擴展而呈現(xiàn)增高狀態(tài)，VEGF表達的主要位置為腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞，因此VEGF可以作為預(yù)測原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后的一種指標[13-14]。研究結(jié)果顯示兩組患者治療前和治療后第3天的血清VEGF值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，原因可能是由于腫瘤因血管栓塞后缺血、缺氧而促進VEGF的大量合成，兩組患者的血清VEGF值均顯著升高，但隨著時間的推移，觀察組患者由于結(jié)合使用恩度乳劑注入治療，持續(xù)釋放藥物抗腫瘤血管生成的作用，在第7天時血清VEGF值明顯下降至治療前水平，而對照組患者未使用恩度治療血清VEGF值無下降趨勢。研究結(jié)果間接說明了恩度對TACE術(shù)后腫瘤缺血缺氧引起的血清VEGF值升高具有較好的抑制作用，并抑制腫瘤新生血管的生成，提高TACE治療中晚期肝癌的療效[15]。此外使用恩度治療的患者凝血功能并未出現(xiàn)異常，且觀察組患者在治療期間肝功能損害、白細胞下降、惡心嘔吐等不良反應(yīng)方面，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明使用恩度抗腫瘤血管形成治療是安全、有效的。

綜上所述，TACE聯(lián)合局部注入恩度乳劑治療中晚期肝癌的療效優(yōu)于單純TACE治療，并且使用恩度治療不良反應(yīng)少、安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]付斯瑜,任汝仙,王美江,等.肝動脈灌注化療栓塞聯(lián)合高強度聚焦超聲治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].中國藥房,2015,26 (35):4978-4980.

[2]Liu Q,Wu ZM,Qi XH,et al.Survival analysis of intrahepatic arterial infusion of Endostar combined with transcatheter arterial chemoembolization for treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].J Clin Hepatol,2015,31(2):225-227.

[3]劉琪,武振明,齊秀恒,等.恩度肝動脈灌注聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的生存分析[J].臨床肝膽病雜志,2015,31 (2):225-227.

[4]中華人民共和國衛(wèi)生部(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]121號).原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床腫瘤雜志,2011,16(10):929-946.

[5]Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New reponse evaluation criteria in solid tumours:revised recist guideline[J].Eur J Cancer, 2009,45(2):228-247.

[6]盧桂龍,任慶云.不同栓塞方法在肝血管瘤介入治療中的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,12(35):71-74.

[7]王鶴鵬,武長軍,陳百學(xué),等.介入栓塞治療原發(fā)性肝癌異常動脈供血28例臨床分析[J].中華實用診斷與治療雜志,2013,27(11): 1128-1129.

[8]謝華英,陳海燕,徐欣,等.恩度聯(lián)合TACE治療對原發(fā)性肝癌患者的有效性及安全性的Meta分析[J].實用癌癥雜志,2016,31(9): 1507-1511.

[9]張澤峰,徐強,黃優(yōu)華,等.動脈內(nèi)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及CT灌注參數(shù)變化[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(23):73-76.

[10]孫學(xué)棟,杜玉清,陳偉建.恩度對原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后VEGF的影響[J].實用腫瘤雜志,2013,28(1):41-44.

[11]陳正喜,賀智高.肝動脈化療栓塞術(shù)治療126例原發(fā)性肝癌[J].中外醫(yī)療,2012,31(1):25,27.

[12]羅興洪,趙巖,錢海波,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療肺癌的研究進展[J].中國新藥雜志,2014,23(13):1525-1531.

[13]高建芝,杜經(jīng)麗,李佳,等.VEGF相關(guān)信號通路在肝癌組織中的表達及臨床意義[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2014,30(1):75-78.

[14]Matsumoto G,Hirohata R,Hayashi K,et al.Control of angiogenesis by VEGF and endostatin-encapsulated protein microcrystals and inhibition of tumor angiogenesis[J].Biomaterials,2014,35(4): 1326-1333.

[15]何泓錦,馬和平,蘇俐.分子靶向藥物聯(lián)合TACE在肝癌治療中的進展[J].中華介入放射學(xué)電子雜志,2015,3(4):222-225.

Therapeutic evaluation of TACE combined with local injection endostatin emulsifier in the treatment of advanced liver cancer.

LIN Fu-huang,LIN Bi-quan,WU Ning,LI Si-rui,CHEN Feng,CHEN Mei-dan.
Department of Interventional Radiology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with local injection endostatin emulsifier in the treatment of advanced liver cancer patients.MethodsA total of 52 patients with advanced liver cancer,who admitted to our hospital from January 2015 to August 2016,were selected and randomly divided into the observation group and the control group according to the random digital table method, with 26 cases in each group.The control group was intervened with the single TACE therapy,and the observation group was treated with TACE combined with local injection endostatin emulsifier.At the end of the course of treatment,the clinical efficacy,rate of alpha-fetoprotein(AFP),expression of vascular endothelial growth factor(VEGF)and adverse reactions of the two groups were compared.The coagulation function was compared before and after the treatment in the observation group.ResultsThe total efficacy rate and AFP negative rate of the observation group were 65.38%and 42.31%,respectively,which were significantly higher than 30.77%and 15.38%in control group(P＜0.05).The serum level of VEGF expression of the two groups at third and seventh day after the operation were subjected to the process of increased first and decreased afterward,and the expression levels in the observation group were(446.41±114.68)pg/mL and(306.37±106.63)pg/mL,respectively,which were significantly lower than(487.84±103.64)pg/mL and(436.83± 113.12)pg/mL in the control group(P＜0.05).There was no significant difference between before and after the treatment in the observation group in coagulant function and adverse reactions(P＞0.05).ConclusionThe efficacy of TACE combined with local injection endostatin emulsifier chemotherapy in the treatment of advanced liver cancer is better than pure TACE,which also has the advantages of safe and less adverse reactions,and is worthy of clinical application.

Hepatocellular carcinoma;Endostatin;Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Clinical effect

R735.7

A

1003—6350（2017）12—1905—03

2017-01-04)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.12.004

海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目（編號：14A210248）；海南省社會發(fā)展科技專項項目資助（編號：2015SF02）

林?；汀-mail：linfuhuang1977@163.com