孫蓓 綜述 葉因濤 審校

MCL-1及其抑制劑在血液惡性腫瘤靶向治療中的研究進(jìn)展

孫蓓 綜述 葉因濤 審校

MCL-1（myeloid cell leukemia-1）蛋白是BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白之一。MCL-1過表達(dá)不僅與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且與靶向治療和傳統(tǒng)化療藥物耐藥密切相關(guān)，然而研發(fā)適用于臨床的靶向MCL-1的小分子抑制劑目前尚具挑戰(zhàn)性。近十幾年對(duì)MCL-1及其抑制劑進(jìn)行了大量深入的研究，其中MCL-1內(nèi)源性配體BH3的小分子類似物的開發(fā)取得了重大突破。本文對(duì)MCL-1及其抑制劑在血液腫瘤中的研究進(jìn)展做一綜述。

MCL-1 凋亡 BH3類似物 血液惡性腫瘤 靶向治療

細(xì)胞凋亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡，而凋亡過程發(fā)生紊亂則會(huì)引發(fā)多種疾病。細(xì)胞凋亡紊亂在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，是腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受的機(jī)制之一。因此，本文對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了較為深入的研究。查閱近幾年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，BCL-2家族的抗凋亡蛋白MCL-1在諸多腫瘤組織中過度表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存起到關(guān)鍵的保護(hù)作用，有研究利用MCL-1的反義寡核甘酸可引起表達(dá)MCL-1的腫瘤細(xì)胞的凋亡［1-2］。另外有研究顯示，MCL-1的高表達(dá)與化療藥物耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，MCL-1高表達(dá)的腫瘤組織對(duì)其他抗凋亡蛋白的抑制劑產(chǎn)生耐藥性［3-5］，提示阻斷MCL-1的信號(hào)途徑能有效地誘導(dǎo)或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性。因此，靶向MCL-1抗凋亡蛋白抑制劑的研發(fā)對(duì)腫瘤的治療具有獨(dú)特的意義，已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。

1 MCL-1的生物學(xué)功能

MCL-1是BCL-2家族的抗凋亡蛋白成員之一，至少含有一種BCL-2同源的BH結(jié)構(gòu)域，是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，而含有多BH結(jié)構(gòu)域的效應(yīng)子BAX、BAK和BOK以及僅BH3蛋白如BIM和BAD則具有促凋亡功能。定位于線粒體外膜的MCL-1蛋白能夠通過阻止BAX和BAK的活化從而防止細(xì)胞死亡，其功能類似于其他抗凋亡BCL-2家庭成員。MCL-1可以直接結(jié)合BH3家族成員，如BIM，將它們與促凋亡效應(yīng)物BAX或BAK隔離開；MCL-1也有可能直接結(jié)合BAX和BAK，使其處于非活性構(gòu)象，從而維持線粒體膜穩(wěn)定，抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞的生存，阻止細(xì)胞凋亡的作用（圖1）［6-7］。位于線粒體基質(zhì)的MCL-1蛋白并沒有抗凋亡的作用，而是促進(jìn)正常的線粒體生理和能量代謝。在線粒體輸入期間，全長MCL-1的氨基末端被蛋白水解截短，截短的MCL-1進(jìn)入線粒體基質(zhì)駐留于線粒體內(nèi)膜，其功能主要是保持線粒體嵴的超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)電子的聚集運(yùn)輸鏈復(fù)合物轉(zhuǎn)化為超級(jí)復(fù)合物（super complex，SC），并促進(jìn)ATP合成酶復(fù)合物組裝成二聚體和寡聚體［7］。因此位于線粒體外膜和基質(zhì)的MCL-1可協(xié)同抑制細(xì)胞死亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖。對(duì)于腫瘤細(xì)胞來說，除了要逃避凋亡還需要大量的能量來維持快速增殖，有研究認(rèn)為MCL-1的基質(zhì)功能對(duì)腫瘤細(xì)胞的快速增殖是必需的。

圖1 線粒體凋亡途徑Figure 1 Mitochondrial apoptosis pathway

此外，MCL-1含有增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PNCA）結(jié)合結(jié)構(gòu)，其過度表達(dá)能明顯抑制細(xì)胞周期向S期進(jìn)展，而缺少PCNA結(jié)合結(jié)構(gòu)的MCL-1對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用明顯減低，因此認(rèn)為MCL-1通過與PCNA結(jié)合對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程也起到調(diào)控作用［8］。

雖然MCL-1是BCL-2的家族成員，有著相似的結(jié)構(gòu)和功能，但是MCL-1在此家族中具有其獨(dú)特性，首先MCL-1壽命很短，被認(rèn)為是凋亡調(diào)控的上游信號(hào)，其表達(dá)受到多種生長因子和葡萄糖信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)控，MCL-1的泛素化降解可被去泛素化酶USP9X抵抗，導(dǎo)致MCL-1的穩(wěn)定表達(dá)從而發(fā)揮抗凋亡作用，因此面對(duì)細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，MCL-1可以快速地做出反應(yīng)［7］。另外，MCL-1在促生存BCL-2蛋白方面也是獨(dú)特的，因?yàn)镸CL-1對(duì)早期胚胎發(fā)育［9］以及包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞譜系［10-11］、造血干細(xì)胞［12］、嗜中性粒細(xì)胞［13］和神經(jīng)元［14］的生存是必不可少的，而其他抗凋亡分子的內(nèi)源水平不足以在不存在MCL-1的情況下促進(jìn)存活。

2 MCL-1與血液惡性腫瘤

腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡失衡綜合作用的結(jié)果，MCL-1作為抗凋亡蛋白家族中的一員，其表達(dá)與調(diào)節(jié)的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。研究表明MCL-1是很多腫瘤細(xì)胞生存的必須，其在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、淋巴瘤和白血病中的表達(dá)水平明顯升高，并且其表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)和患者預(yù)后密切相關(guān)。

Wuillème-Toumi等［5］發(fā)現(xiàn)在 52%的 MM 患者和81%的MM復(fù)發(fā)患者中MCL-1出現(xiàn)過表達(dá)，MCL-1的表達(dá)水平越高M(jìn)M患者的生存期越短。Le等［15］和Zhang等［16］也發(fā)現(xiàn)MCL-1對(duì)維持MM細(xì)胞生存的重要作用，同時(shí)降低MCL-1的表達(dá)能夠引起MM細(xì)胞的凋亡［17-18］。有研究發(fā)現(xiàn)MCL-1小分子抑制劑A1210477能夠誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡［19］。Gupta等［20］發(fā)現(xiàn)IL-6能夠誘導(dǎo)BCL-2/BCL-xL依賴性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MCL-1依賴，阻斷IL-6或下游信號(hào)恢復(fù)BCL-2/BCL-xL依賴性可能增強(qiáng)BCL-2抑制劑的活性。

MCL-1過表達(dá)顯著加速M(fèi)yc誘導(dǎo)的淋巴瘤發(fā)生，研究顯示MCL-1過表達(dá)使得造血細(xì)胞難以修復(fù)許多細(xì)胞毒性損傷，擾亂淋巴細(xì)胞生成并促進(jìn)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［21］。而Grabow等［22］研究又發(fā)現(xiàn)在Myc淋巴瘤模型中，MCL-1的喪失特異性地影響了淋巴瘤的存活，可能是通過引發(fā)前B細(xì)胞在應(yīng)答致癌應(yīng)激時(shí)提高BIM水平來增敏凋亡的。同時(shí)Grabow等［23］通過使用floxed等位基因使MCL-1遺傳損失，在Myc誘導(dǎo)的B細(xì)胞淋巴瘤中也觀察到了類似的數(shù)據(jù)。另外，來自249例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（dif?fuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者的基因表達(dá)譜顯示活化的B細(xì)胞中MCL-1水平明顯增加，這種變化由復(fù)發(fā)性染色體的獲得和異常的STAT3信號(hào)傳導(dǎo)引起［24］。而在這些DLBCL中敲除MCL-1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡和增加對(duì)化學(xué)治療的敏感性。此外，MCL-1和BCL-XL蛋白水平的伴隨增加常常暗示了對(duì)BH3類似物誘導(dǎo)的凋亡有耐受性的DLBCL的復(fù)發(fā)［25］。Khoury等［26］使用蛋白印跡分析發(fā)現(xiàn)在套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）細(xì)胞系和5個(gè)冰凍MCL腫瘤組織中都可以檢測(cè)到MCL-1的表達(dá)，并且在blastoid/大細(xì)胞型中MCL-1的表達(dá)水平最高。對(duì)于MCL，Müller等［27］研究證實(shí)，即使藥理學(xué)靶向阻斷BCL-2/BCL-XL，源自該淋巴瘤亞型的細(xì)胞系仍然對(duì)細(xì)胞凋亡有抗性。值得注意的是，在RNA干擾介導(dǎo)下敲除或化學(xué)阻斷MCL-1后，該抗性被逆轉(zhuǎn)，并且使用多激酶抑制劑NVPBEZ235能進(jìn)一步增強(qiáng)該逆轉(zhuǎn)。

MCL-1在白血病細(xì)胞中也有相似的表現(xiàn)，Aich?berger等［28］發(fā)現(xiàn)MCL-1在原發(fā)性慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）細(xì)胞中表達(dá)，并且應(yīng)用MCL-1小干擾RNA（siRNA）和MCL-1反義寡核苷酸在CML來源的細(xì)胞系中觀察到MCL-1表達(dá)下調(diào)和細(xì)胞生存能力下降。Glaser等［29］和 Xiang等［30］發(fā)現(xiàn)MCL-1對(duì)急性骨髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的發(fā)生發(fā)展起到重要的作用，即便在其他抗凋亡家族蛋白內(nèi)源性表達(dá)的前提下，MCL-1的遺傳缺失也能夠引起腫瘤細(xì)胞的死亡，這提示其他抗凋亡蛋白的內(nèi)源性表達(dá)水平不足以促進(jìn)細(xì)胞存活。研究發(fā)現(xiàn)MCL-1在慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lympho?cytic leukemia，CLL）中表達(dá)上調(diào)，并與預(yù)后不良標(biāo)記物和治療耐藥相關(guān)，其表達(dá)水平能夠預(yù)示患者的臨床結(jié)果，而沉默MCL-1則能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［31-34］。

3 MCL-1抑制劑靶向治療的研究進(jìn)展

現(xiàn)有抑制MCL-1表達(dá)的藥物能夠協(xié)同其他化療藥物以及BCL-2抑制劑（ABT-737等）發(fā)揮促凋亡和抗腫瘤的作用，然而由于絕大部分都不是直接或特異的MCL-1抑制劑，在患者身上表現(xiàn)出明顯的毒性［35］。對(duì)于抗凋亡蛋白MCL-1表達(dá)水平增高的惡性血液腫瘤，靶向阻斷MCL-1可能是個(gè)性化治療的關(guān)鍵步驟［36］。由于小分子BH3類似物通過與MCL-1的BH3結(jié)合槽結(jié)合釋放BIM等BH3家族蛋白，進(jìn)而起到促凋亡抗腫瘤的作用，小分子BH3類似物的開發(fā)和成功評(píng)價(jià)成為治療MCL-1依賴性惡性腫瘤的里程碑（圖1）［37］。由于MCL-1的疏水性結(jié)合槽和內(nèi)源性配體（僅BH3蛋白）的高親和力，抑制MCL-1活性的BH3類似物的鑒定較為困難。之前最有前景的BH3類似物有ABT-199（venetoclax）和ABT-737及其衍生物 ABT-263（Navitoclax）等［38-41］，其中 ABT-263 已經(jīng)進(jìn)入到Ⅰ、Ⅱ期臨床研究［40，42］，ABT-199已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于特定染色體異?；颊叩穆粤馨图?xì)胞性白血病［41-42］，但都是靶向BCL-2和BCL-XL蛋白的。最近發(fā)現(xiàn)靶向MCL-1的BH3類似物中比較有前景的有A-1210477及相關(guān)類似物和S63845，因其與MCL-1的高親和力和低毒性備受矚目。

3.1 A1210477

A-1210477及其類似物是通過高通量篩選和結(jié)構(gòu)指導(dǎo)設(shè)計(jì)制備出的吲哚-2-羧酸核心衍生物，其和MCL-1的親和力（0.45 nM）比吲哚-2-羧酸高100倍，且對(duì)MCL-1表現(xiàn)出很好的選擇性［43-44］。A-1210477和幾種相關(guān)類似物能夠解離活細(xì)胞中MCL-1與BIM或NOXA的相互作用［45］。在被證明依賴于MCL-1存活的MM和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞系中，化合物A-1210477和相關(guān)類似物能夠觸發(fā)線粒體胱天蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物。經(jīng)過對(duì)作用機(jī)制的徹底分析，證明A-1210477和相關(guān)化合物通過直接作用于其靶點(diǎn)MCL-1來誘導(dǎo)BAX/BAK依賴性細(xì)胞死亡。研究證明A-1210477通過與BCL-2/BCL-XL抑制劑ABT-263的協(xié)同作用，在多種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)凋亡?？傊珹-1210477及其類似物是在癌細(xì)胞中表現(xiàn)出明確靶向活性的第一種MCL-1選擇性的、可靠的BH3模擬物［46］，但是還需要更多的體內(nèi)體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)其藥效和安全性。

3.2 S63845

S63845是基于NMR片段篩選和隨后結(jié)構(gòu)指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的一種高選擇性和有效的MCL-1抑制劑。研究顯示S63845與MCL-1的親和性很高（0.19 nM），是之前發(fā)表的MCL-1抑制劑A-1210477的20倍。與以前發(fā)表的BH3類似物相似，S63845的共晶結(jié)構(gòu)與MCL-1的BH3的結(jié)合槽結(jié)合，其羧酸鹽部分與典型的促生存BCL-2家族成員抑制劑錨點(diǎn)Arg263有很強(qiáng)的相互作用，其芳香支架嵌入到疏水口袋P2中，而末端三氟甲基部分延伸到P4［47］。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)S63845選擇性靶向MCL-1，實(shí)驗(yàn)顯示S63845破壞了HeLa細(xì)胞中BAK和BAX與MCL-1的結(jié)合，而對(duì)這些促凋亡蛋白與BCL-XL或BCL-2的相互作用沒有影響。研究者還發(fā)現(xiàn)BAX-和BAK缺陷的H929細(xì)胞對(duì)S63845具有抗性，進(jìn)一步表明S63845通過靶向活性殺死癌細(xì)胞，即通過直接抑制MCL-1激活BAX/BAK依賴性線粒體凋亡途徑。

有研究提示，在25個(gè)MM細(xì)胞系中僅2個(gè)細(xì)胞系對(duì)S63845不敏感，而且對(duì)BCL-2抑制劑藥效受限的細(xì)胞系對(duì)S63845也有敏感性，提示MCL-1抑制劑可能對(duì)那些標(biāo)準(zhǔn)治療藥物耐受的情況有效［47］。在異體移植人MM大鼠模型中，S63845表現(xiàn)出劑量依賴性，并且在AMO1模型組8只大鼠中7只在100 d治療（25 mg/kg，iv）之后完全復(fù)原，在實(shí)驗(yàn)過程中大鼠表現(xiàn)出良好的耐受性，沒有觀察到明顯的體質(zhì)量降低。在11個(gè)代表性淋巴瘤和慢性髓性白血病細(xì)胞系中，僅有3個(gè)細(xì)胞系對(duì)S63845不敏感，7個(gè)c-myc誘導(dǎo)的人霍奇金淋巴瘤全部表現(xiàn)出明顯的敏感性［47］。在腫瘤組織和正常組織都表達(dá)鼠MCL-1蛋白的c-myc誘導(dǎo)的霍奇金淋巴瘤大鼠中，連續(xù)5 d靜脈注射25 mg/kg的S63845能夠治愈70%的霍奇金淋巴瘤大鼠，而對(duì)正常組織無不良反應(yīng)。接下來研究者又評(píng)價(jià)了S63845對(duì)8個(gè)急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lympho?blastic leukemia，ALL）細(xì)胞系的作用，結(jié)果所有細(xì)胞系均對(duì)S63845敏感，同時(shí)在急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）動(dòng)物模型中也得到相同的結(jié)果，并且不會(huì)殺死正常的造血祖細(xì)胞［46］。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)S63845是一個(gè)高度有效和選擇性的MCL-1抑制劑，在已知依賴MCL-1的腫瘤衍生細(xì)胞系中表現(xiàn)出較好的體內(nèi)體外抗腫瘤活性，而且正常組織對(duì)其有效濃度能夠耐受。目前S63845的臨床前研究表現(xiàn)優(yōu)異，有待于臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證［48-49］。

4 展望

MCL-1在很多腫瘤的發(fā)生發(fā)展和生存中均起到關(guān)鍵的作用，對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤也起到重要作用。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，MCL-1的生理病理機(jī)制都進(jìn)一步被展示，極大地促進(jìn)了靶向MCL-1抑制劑的開發(fā)。MCL-1的抑制劑S63845在抗腫瘤活性方面表現(xiàn)優(yōu)異，耐受性良好，與之前在MCL-1基因敲除動(dòng)物模型中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不同。這可能是因?yàn)殚g歇性藥理學(xué)阻斷MCL-1與完全缺失MCL-1基因不同，也可能是因?yàn)镸CL-1抗凋亡以外的功能并不能被藥理學(xué)抑制劑阻斷而能被基因敲除阻斷。綜上所述，靶向MCL-1的BH3類似物可以達(dá)到強(qiáng)大的抗腫瘤活性也能找到合適的治療窗，是抗腫瘤藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。

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（2017-03-15收稿）

（2017-04-18修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：楊紅欣）

Research progress on MCL-1 and its inhibitors in hematological malignancies

Bei SUN,Yintao YE

Bei SUN;E-mail:sunpei003@sina.com
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China;Tianjin 300060,China

Myeloid cell leukemia-1(MCL-1)protein is one of the key antiapoptotic protein members of the B-cell lymphoma-2 protein family.Overexpression of MCL-1 is closely related to not only tumor progression but also resistance to targeted therapy and traditional chemotherapeutic drug.MCL-1 and its inhibitors have been studied in recent years.The mimetics of MCL-1 endogenous ligand BH3 have resulted in significant breakthroughs.In this study,the research progress on MCL-1 and its inhibitors in hematological malignancies is reviewed.

MCL-1,apoptosis,BH3 mimetics,hematological malignancies,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.301

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院門診辦公室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

孫蓓 sunpei003@sina.com

孫蓓 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤藥理學(xué)。

E-mail：sunpei003@sina.com