崔芒芒 朱曉琳 張倜 武強 崔云龍 李慧鍇 李強 房鋒 張偉 宋天強

射頻消融治療符合米蘭標準的早期肝癌療效分析

崔芒芒 朱曉琳 張倜 武強 崔云龍 李慧鍇 李強 房鋒 張偉 宋天強

目的：探討射頻消融治療符合米蘭標準的早期肝癌的療效及預(yù)后危險因素。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院72例行射頻消融治療的符合米蘭標準的早期肝癌患者病例，評估其術(shù)后恢復(fù)情況，分析復(fù)發(fā)率、生存率及預(yù)后危險因素。結(jié)果：72例患者術(shù)后并發(fā)癥輕微且恢復(fù)迅速，術(shù)后1、2、3年累積復(fù)發(fā)率分別為12.50%、20.83%和33.33%；1、2、3年累積生存率分別為93.06%、87.50%、79.17%。多因素分析提示腫瘤大小與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，腫瘤大小與術(shù)前白蛋白水平是影響總生存的獨立危險因素。結(jié)論：射頻消融術(shù)治療符合米蘭標準的早期肝癌，近遠期效果良好。腫瘤大小是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，腫瘤大小與術(shù)前白蛋白水平是影響總生存的重要因素。

射頻消融 米蘭標準 肝癌 預(yù)后 危險因素

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，占癌癥相關(guān)死因第3位［1］。肝癌早期，腫瘤數(shù)目較少、直徑較小，手術(shù)切除為首選治療手段［2］。隨著微創(chuàng)技術(shù)的興起和發(fā)展，射頻消融越來越多地用于早期肝癌的治療。本研究回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科2010年1月至2013年12月72例射頻消融治療的符合米蘭標準的早期肝癌病例，評估射頻消融術(shù)后療效并探討影響預(yù)后的危險因素，為早期肝癌尤其是符合米蘭標準的早期肝癌的治療提供臨床指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2010年1月至2013年12月首診治療為射頻消融的符合米蘭標準的早期肝癌患者72例。入選標準為單個腫瘤直徑≤5 cm或多個腫瘤數(shù)目≤3個且最大直徑≤3 cm，影像學(xué)檢查無大血管侵犯或淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，Child-Pugh分級A或B，且無頑固性腹水。所有患者均經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查（CT或MRI）以及甲胎蛋白檢測確診為原發(fā)性肝癌。肝硬化診斷依據(jù)為：1）慢性肝病史如乙肝或丙肝病毒感染；2）肝表面結(jié)節(jié)狀、欠光滑、尾葉肥大等影像學(xué)表現(xiàn)；3）門靜脈高壓的臨床證據(jù)，如食管胃靜脈曲張、脾腫大、血小板計數(shù)<100×109/L以及腹水?；颊咝g(shù)前均常規(guī)行超聲檢查，3例行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢確診病理類型為4.17%（3/72）。72例共80處病灶（表1）。

表1 患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)檢查評估患者全身狀況。采用日本ALOKA α7探術(shù)及穿刺引導(dǎo)系統(tǒng)，美國cool-tip冷循環(huán)射頻治療儀。全身麻醉后5例開腹射頻，67例經(jīng)超聲引導(dǎo)射頻。B超引導(dǎo)下選擇肋間進針，將射頻治療針刺入腫瘤深面，開啟儀器后針尖溫度迅速升高，達到靶溫度90～100℃后持續(xù)6～12 min（具體時間依腫瘤大小而定），最后進行針道消融。直徑≤3 cm的腫瘤單次消融，>3 cm者多點重疊消融，治療結(jié)束前B超確認消融范圍覆蓋整個腫瘤，消融安全范圍距離瘤灶邊緣為0.5～1.0 cm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用Ka?plan-Meier及Log-Rank檢驗進行單因素分析，Cox比例風險模型進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

術(shù)后有30例患者出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶與谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)護肝等對癥治療后各指標恢復(fù)正常；5例低熱；3例有輕微惡心嘔吐癥狀；未見嚴重并發(fā)癥如腹水、出血、肝衰竭等。所有患者于術(shù)后1～16 d后恢復(fù)出院，中位術(shù)后住院時間為4 d。

2.2 遠期療效

72例術(shù)后進行了定期的復(fù)查和隨訪。隨訪頻率為術(shù)后前3個月，每月復(fù)查1次，3個月到半年每3個月復(fù)查1次，之后每半年復(fù)查1次。復(fù)查的項目包括彩超、CT或MRI、腫瘤標志物甲胎蛋白檢測以及肝功能檢測。

截至2016年12月，72例患者中位隨訪時間為40（9～77）個月。隨訪期間復(fù)發(fā)27例，具體分類為：原病灶及其鄰近部位的新發(fā)病灶為肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)，其他肝段或同一肝段距原病灶>2 cm的新發(fā)病灶為肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)，腫瘤門靜脈侵犯或轉(zhuǎn)移為BCLC分期C期復(fù)發(fā)［3］。其中肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)11例，肝內(nèi)遠處復(fù)發(fā)13例，肝外遠處轉(zhuǎn)移3例；術(shù)后1、2、3年累積復(fù)發(fā)率分別為12.50%、20.83%和33.33%。死亡17例且均為肝癌相關(guān)，中位生存時間為43（5～80）個月，術(shù)后1、2、3年累積生存率分別為93.06%、87.50%、79.17%。

在分析預(yù)后影響因素時，本研究篩選11項可能的危險因素，如年齡、性別、術(shù)前白蛋白水平等進行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與腫瘤大小和年齡有關(guān)（圖1、2）。將單因素分析中有意義的因素進一步納入多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小為復(fù)發(fā)的獨立危險因素（表2）。單因素分析表明腫瘤大小和術(shù)前白蛋白水平與患者總生存時間密切相關(guān)（圖3、4），多因素分析顯示上述兩項指標均為影響總生存時間的獨立危險因素（表3）。

圖1 不同腫瘤大小患者復(fù)發(fā)曲線Figure 1 Recurrence curves of patients with different tumor sizes

圖2 不同年齡患者復(fù)發(fā)曲線Figure 2 Recurrence curves of patients in different ages

表2 復(fù)發(fā)相關(guān)因素的單因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of factors associated with tumor recurrence

表3 總體生存相關(guān)因素的單因素及多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analyses of factors associated with overall survival

圖3 不同腫瘤大小患者生存曲線Figure 3 Survival curves of patients with different tumor sizes

圖4 不同白蛋白水平患者生存曲線Figure 4 Survival curves of patients with different albumin levels

3 討論

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率居高不下。早期肝癌可選擇手術(shù)治療，但由于我國肝癌患者往往合并肝硬化病史［4］，限制了手術(shù)在早期肝癌中的應(yīng)用。射頻消融利用其熱效應(yīng)原理局部損毀瘤灶［5］，為早期肝癌提供了一種新的治療方案。

射頻消融的進行需要影像技術(shù)的引導(dǎo)，超聲定位即是其中一項技術(shù)方法［6］。腫瘤組織內(nèi)部持續(xù)升溫使細胞發(fā)生凝固性壞死繼而發(fā)生不可逆性損傷［7］，利用這一特性，在超聲引導(dǎo)下，將射頻電極針插入腫瘤內(nèi)部，射頻電流的組織熱效應(yīng)（90～110℃）可以直接殺滅腫瘤細胞［8］，從而達到損毀瘤體、治愈肝癌的目的。

射頻消融是一種微創(chuàng)技術(shù)，其手術(shù)時間短，術(shù)后并發(fā)癥少［9］，常見有低熱、疼痛、惡心嘔吐、肝功能異常等［10］。本研究中出現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶升高的30例患者中，21例存在肝硬化，提示術(shù)前肝硬化較重、肝功能儲備較差發(fā)生肝功能異常并發(fā)癥的可能性較大。此類患者術(shù)前應(yīng)積極改善肝功能，術(shù)后加強護肝治療，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生。除肝功能異常外，本研究患者其他并發(fā)癥僅為術(shù)后低熱或惡心嘔吐，癥狀輕微，恢復(fù)迅速，住院時間短。在短期效果方面，射頻消融相比手術(shù)切除具有明顯的優(yōu)勢［11］。

射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)問題一直廣受關(guān)注。本研究中，肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)11例，局部復(fù)發(fā)率為15.28%。中位復(fù)發(fā)時間為22個月，1、2、3年累積復(fù)發(fā)率分別為12.50%、20.83%和33.33%，而周鐵等［12］研究顯示此類患者的中位復(fù)發(fā)時間為18個月，1、2、3年的累積復(fù)發(fā)率分別為41.2%、58.7%和71.9%。射頻術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率從2%至60%不等［13］，腫瘤大小不僅是局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素［14］，本研究顯示與復(fù)發(fā)同樣密切相關(guān)。本研究患者腫瘤偏小，直徑均值僅為（2.36±0.80）cm，直徑≤3 cm者62例（86.11%），這可能是本研究局部復(fù)發(fā)率和累積復(fù)發(fā)率均偏低的原因。射頻消融對于早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)的病灶具有很強的可重復(fù)操作性［15］，這使得射頻消融在早期復(fù)發(fā)性肝癌的治療方面具有廣闊的應(yīng)用價值。

據(jù)報道，射頻消融與手術(shù)切除治療符合米蘭標準的肝癌生存療效相當［16-20］。Chen等［17］與Feng等［19］的研究顯示，手術(shù)治療的1、2、3年累積生存率分別為93.3%、82.3%、73.4%和93.1%、83.1%、67.2%，本研究的相應(yīng)生存率分別為93.06%、87.50%、79.17%，療效與之相近。

多因素分析表明，腫瘤大小是預(yù)后的獨立危險因素，與相關(guān)報道結(jié)論一致［21-23］。腫瘤直徑較大時往往需要反復(fù)多點熱凝，在各個損毀區(qū)域之間可能殘留無法重疊的盲區(qū)，使得消融不徹底［24］。而且腫瘤增大后出現(xiàn)衛(wèi)星病灶及微轉(zhuǎn)移灶的風險也相應(yīng)增加，導(dǎo)致無法徹底消融。對于直徑3～5 cm的肝癌而言，消融范圍>1 cm可以有效改善患者預(yù)后［25］。另外，術(shù)前白蛋白水平對總體生存影響顯著。Nishika?wa等［26］在研究射頻消融治療肝癌時發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平是影響患者總生存時間的重要因素。Toshikuni等［27］的研究同樣表明白蛋白值≤35 g/L嚴重影響患者長期生存時間。白蛋白由肝臟合成，其水平偏低表明肝功能狀況較差。此類患者易發(fā)生蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，進而影響預(yù)后［26］。

射頻消融用于治療符合米蘭標準的早期肝癌，安全微創(chuàng)，療效確切，尤其適用于腫瘤直徑≤3 cm的患者。對于腫瘤直徑>3 cm的腫瘤，應(yīng)在嚴格選擇適應(yīng)證基礎(chǔ)上慎重行射頻消融并達到安全消融范圍。另外，積極糾正低白蛋白血癥、改善患者肝功能，對于提高遠期生存率、改善預(yù)后，具有十分重要的臨床意義。然而，本研究屬于回顧性分析且樣本量較少，亟需更大樣本量的臨床研究的驗證。

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（2017-03-07收稿）

（2017-04-23修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Efficacy analysis of radiofrequency ablation in the treatment of early-stage hepatocellular carcinoma within the Milan criteria

Mangmang CUI,Xiaolin ZHU,Ti ZHANG,Qiang WU,Yunlong CUI,Huikai LI,Qiang LI,Feng FANG,Wei ZHANG,Tianqiang SONG

Tianqiang SONG;E-mail:tjchi@hotmail.com
Department of Hepatobiliary Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Objective:To assess efficiency of radiofrequency ablation(RFA)in the treatment of early-stage hepatocellular carcinoma within the Milan criteria and analyze prognostic factors.Methods:Reviews were conducted on clinical data of 72 patients with earlystage hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria who underwent RFA in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.Recovery status after RFA was assessed,as well as recurrence rate,survival rate,and risk factors associated with prognosis were analyzed.Results:Slight post-RFA complications were observed,and all 72 patients recovered rapidly.For 1-,2-,and 3-year cumulative recurrence rates,computed values reached 12.50%,20.83%,and 33.33%,respectively.For 1-,2-,and 3-year cumulative survival rates,computed values totaled 93.06%,87.50%,and 79.17%,respectively.Multivariate analysis showed that tumor size was closely associated with recurrence and that tumor size and serum albumin levels before RFA were predictive factors for overall survival.Conclusion:RFA is an effective method in treatment of early-stage hepatocellular carcinoma within the Milan criteria.Tumor size is an independent risk factor of recurrence and along with preoperative serum albumin levels,it is a significant factor affecting overall survival of patients.

radiofrequency ablation,Milan criteria,hepatocellular carcinoma,prognosis,risk factors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.256

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

宋天強 tjchi@hotmail.com

崔芒芒 專業(yè)方向為肝膽腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究。

E-mail：cuixiaoqianyou@163.com