裴 穎

（上海貝美醫(yī)藥科技有限公司，上海 201611）

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魯比前列酮合成工藝研究

裴 穎

（上海貝美醫(yī)藥科技有限公司，上海 201611）

魯比前列酮作為迄今為止在瑞士唯一獲準長期治療慢性特發(fā)性便秘的一個處方藥，具有發(fā)揮效能比較迅速，療效明顯的優(yōu)點。而且做為前列腺素類藥物，魯比前列酮的合成不但可以指導其它該類藥物的合成工藝，還有利于開發(fā)前列腺素的新型藥物。本文在參考大量有關文獻的基礎上，選取六條有代表性的合成路線進行分析，列舉了每條路線的主要步驟及優(yōu)缺點，為魯比前列酮進行進一步合成工藝優(yōu)化提供依據。

魯比前列酮；抗便秘藥物；合成工藝

魯比前列酮（英文名：lubiprostone）在美國市場上市，是第一個美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的化學類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準在瑞士治療長期慢性特發(fā)性便秘的一種處方藥[1]。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長期應用耐藥性發(fā)生率低，同時還具有劑量小的優(yōu)點。

魯比前列酮（見圖1）屬于前列腺素類的藥物。前列腺素是一類重要的內源性天然產物，其具有多重生物活性。其對人體的毒性小，服用微量就能夠發(fā)揮出各種生理作用[2]。因此，其在藥學、醫(yī)學、化學及生物學方面都引發(fā)廣泛關注。魯比前列酮結構主要為具有五元脂肪環(huán)、帶有兩個側鏈的20個碳的酸。其中五元環(huán)上含有多個手性碳原子和兩個側鏈，這些手性碳原子分別控制各個手性中心的構型，致使立體選擇性合成難度較大。

圖1 魯比前列酮化學結構式

本文參考大量文獻，簡單介紹幾種典型的合成工藝路線，希望對于研究和改進魯比前列酮及前列腺素的合成工藝有所幫助。

1 路線一（見圖2）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化芐，NaH，THF；（3）四丁基氟化銨，THF；（4）草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二異丁基氫化鋁，二氯甲烷；（7）叔丁醇鉀，THF；（8）Dess-Martin氧化劑，二氯甲烷；（9）10%鈀碳，H2，二氯甲烷。

總收率21.3%。收率高，步驟也不長，屬于較優(yōu)路線。就是昂貴的ω鏈過早引入，在后面的合成步驟中損失過大。

2 路線二（見圖3）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，二氯甲烷，溴化芐；（6）THF，四丁基氟化銨；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnCl2，NaOH，THF；（9）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

合成步驟不長，但總收率只有16.7%，略偏低。

3 路線三（見圖4）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，乙腈，溴化芐；（6）二氯甲烷，二氫吡喃，對甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化銨；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（9）一水合氫氧化鋰，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，對甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化劑；（12）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

比路線二多了兩步反應，一是上THP（四氫吡喃）保護基，另一步就是脫THP保護。其原意應該是防止環(huán)上裸露羥基被氧化成羰基，以免在后面縮合下側鏈的Wittig反應中產生新的雜質。但實際情況是其在縮合下側鏈的Wittig反應中收率非常低。

4 路線四[3-4]（見圖5）

（1）甲苯，對甲氧基苯甲醛二甲縮醛，對甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，雙（三甲硅基）氨基鈉；（4）丙酮，碳酸鉀，溴化芐；（5）二異丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫絡合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）異丙醇，5%鈀碳，H2。

總收率（以Corey二醇為起始原料計算）21%。以Corey二醇[5]為起始原料的路線只有7步，且接下ω鏈在倒數第二步，避免了昂貴的ω鏈在多步合成過程中的浪費，成本得到最大優(yōu)化。

該文獻的最大特點是Corey二醇一步法上保護基，并在DIBAL-H還原中能選擇性脫掉伯醇的縮醛保護。

[1] 馬培奇.瑞士批準魯比前列酮長期治療慢性特發(fā)性便秘[J].上海醫(yī)藥.2010,31(1):15.

[2] 侯英偉,孫宏斌.前列腺素類化合物化學全合成研究現狀[J].藥學進展.2009,33(9):408-414.

[3] 梅三林,劉 勇,潘 新,夏有友,王朝東.魯比前列酮或其中間體的制備方法:CN103058907B[P].2016-4-24.

[4] 張 健,俞蔣輝,王潤卿,錢智理.一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法:CN105985309A[P].2016-10-5.

[5] Henschke Julius P,Liu Yuanlian,Xia Lizhen,Chen Yungfa.Processes for preparation of Lubiprostone: JP2015/120693 A [P].2015-7-2.

圖 2合成路線一

圖 3合成路線二

圖4 合成路線三

圖5 合成路線四

本文編輯：趙小龍

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ISSN.2095-8242.2017.020.3936.02