黃社磊 馬 捷 蔣華景

乳腺癌數(shù)字化X線影像特征中分子亞型及病理類型的比較分析*

黃社磊①馬 捷①蔣華景①

目的：探討乳腺癌術(shù)前X線影像特征之間的分子亞型及病理類型的差異。方法：收集本院術(shù)前行全數(shù)字化乳腺成像（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）檢查且經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌的患者121例作為研究對象，按照乳腺癌的數(shù)字化X線影像基本特征、腫塊形態(tài)及腫塊邊界情況進(jìn)行分組，比較分析各組間的分子亞型及病理類型。結(jié)果：數(shù)字化X線片表現(xiàn)，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中單純腫塊與單純鈣化的三陰型乳腺癌比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中小分葉及星芒的HER-2過表達(dá)型比率比較，清晰及模糊的Luminal型、HER-2過表達(dá)型的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀乳腺癌患者中，4種病理類型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理類型比率比較，模糊及小分葉的浸潤性小葉癌比率比較，小分葉及星芒的導(dǎo)管內(nèi)癌比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：乳腺癌數(shù)字化X線成像中部分征象與分子亞型及病理類型有關(guān)。

乳腺癌； X線片； 分子亞型； 病理

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，據(jù)報(bào)道，每年全球范圍內(nèi)新增乳腺癌患者約120萬，近50萬女性死于乳腺癌[1]，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。乳腺癌具有高度的異質(zhì)性，其分子生物學(xué)亞型及病理類型是治療方案制定的主要參考依據(jù)，與乳腺癌的預(yù)后息息相關(guān)[2]。目前，乳腺癌的分子亞型及病理類型以術(shù)后切除組織的免疫組織化學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，若能在術(shù)前通過其他輔助檢查對乳腺癌的分子亞型及病理類型進(jìn)行判斷或估計(jì)，勢必會提高治療方案的準(zhǔn)確性[3]，進(jìn)一步改善預(yù)后。全數(shù)字化乳腺成像（fullfield digital mammography，F(xiàn)FDM）利用了光導(dǎo)性將X線直接轉(zhuǎn)換成電信號，從而產(chǎn)生數(shù)字動態(tài)或靜態(tài)的圖像，具有較寬的動態(tài)影像范圍，較高的圖像質(zhì)量及對比度，且放射劑量低，還有多種后處理功能，目前已經(jīng)成為乳腺癌篩查及診斷的主要方法之一[4]，但關(guān)于FFDM的成像特征是否與乳腺癌的分子亞型及病理類型的關(guān)系研究較少。本文搜集了本院診治的乳腺癌患者的數(shù)字化X線成像資料，對其分子亞型及病理類型進(jìn)行分析，旨在為臨床更準(zhǔn)確的判斷腫瘤的預(yù)后及制定治療方案提供影像學(xué)的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月-2016年12月于本院術(shù)前行FFDM且術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌的患者121例作為研究對象，均為女性，平均年齡（41.25±5.23）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）FFDM檢查前未經(jīng)任何乳腺癌的相關(guān)治療；（2）數(shù)字化X線片、病理及臨床資料完整；（3）非妊娠或哺乳期；（4）數(shù)字化X線片檢查與手術(shù)間隔時間為2周之內(nèi)；（5）數(shù)字化X片圖像質(zhì)量清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺病灶非原發(fā)病灶；（2）合并其他器官臟器的惡性腫瘤。

1.2 儀器與方法 檢查儀器為Siemens全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Mammomat Novation DR），患者采取站立位，必要時采取坐位，充分暴露乳房，常規(guī)投照頭尾位（cranio-caudal，CC）和內(nèi)外斜位（mediolateral-oblique，MLO），部分患者加拍側(cè)位（mediolateral，ML）及病灶點(diǎn)壓放大攝片，根據(jù)體位調(diào)整數(shù)字化X線攝影臺的高度、投照的角度及加壓器的位置，MLO位攝片時投照角度與患者胸大肌外緣走形方向垂直，且盡可能多地包含乳腺組織，CC位攝片時觀察重點(diǎn)為乳腺的后內(nèi)側(cè)組織，乳房加壓厚度為30～50 mm，保證射線均勻透過，采用自動曝光條件，獲取圖像后進(jìn)行后期處理。由兩名具有副高級及以上資質(zhì)的放射影像專業(yè)醫(yī)師共同閱片，參照美國放射學(xué)會提出的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)（BIRADS）標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)字化X線影像進(jìn)行描述及評估，評價(jià)指標(biāo)包括腫塊的大小、形態(tài)、邊界，鈣化的形態(tài)及分布、結(jié)構(gòu)是否扭曲等。

1.3 乳腺癌分子亞型及病理分類 所有研究對象均在FFDM檢查后2周內(nèi)于本院進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后切除的組織標(biāo)本經(jīng)石蠟固定，采用免疫組化法檢測組織中雌激素受體（ER）及孕激素（PR）的表達(dá)，依據(jù)細(xì)胞核著色情況（棕黃色顆粒為著色陽性）判定ER及PR的表達(dá)情況，顯微鏡下著色陽性細(xì)胞數(shù)＞10%為陽性。采用免疫組化及熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測組織原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER-2）的表達(dá)，將免疫組化（+++）或FISH檢測陽性判定為HER-2表達(dá)陽性。根據(jù)組織中ER、PR及HER-2的表達(dá)情況將乳腺癌分為四個亞型：Luminal型（A型：ER和/或PR陽性、HER-2陰性或陽性；B型：ER和/或PR陽性、HER-2陽性）、HER-2過表達(dá)型（ER及PR陰性、HER-2陽性）、三陰型（ER、PR及HER-2均陰性）。病理分類參照WHO制定的乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)（2003年），分為浸潤性導(dǎo)管癌（非特殊型）、浸潤性小葉癌、髓樣癌、黏液癌及小管癌等。

1.4 觀察指標(biāo) 以乳腺癌的數(shù)字化X線征象為分組變量，按照影像基本特征、腫塊形態(tài)及腫塊邊界情況進(jìn)行分組，以分子亞型及病理類型為指標(biāo)變量，分別對不同X線征象之間的分子亞型及病理類型進(jìn)行比較分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用 字2檢驗(yàn)，例數(shù)＜5時使用Fisher確切概率法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的檢查情況 數(shù)字化X線征象中，單純腫塊63例（52.07%），單純鈣化9例（7.44%），腫塊伴鈣化49例（40.50%）。分子亞型：Luminal 型 71例（58.68%），HER-2過表達(dá)型24例（19.83%），三陰型26例（21.49%）。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌87例（71.90%），浸潤性小葉癌13例（10.74%），導(dǎo)管內(nèi)癌15例（12.40%），其他類型癌6例（4.96%）。

2.2 數(shù)字化X線征象之間分子亞型的比較 數(shù)字化X線表現(xiàn)，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中單純腫塊與單純鈣化的三陰型乳腺癌比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；按照腫塊形態(tài)劃分，不規(guī)則、分葉及類圓形的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中小分葉及星芒的HER-2過表達(dá)型比率比較，清晰及模糊的Luminal型、HER-2過表達(dá)型的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 數(shù)字化X線征象之間病例類型的比較 數(shù)字化X線表現(xiàn)，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化的乳腺癌患者中，4種病理類型的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；按照腫塊形態(tài)劃分，不規(guī)則、分葉及類圓形乳腺癌患者中，4種病理類型的比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀乳腺癌患者中，4種病理類型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理類型比率比較，模糊及小分葉的浸潤性小葉癌比率比較，小分葉及星芒的導(dǎo)管內(nèi)癌比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

我國乳腺癌的發(fā)病率雖不及西方國家，但發(fā)病率卻逐年上升，且趨于年輕化[5]，盡管很多研究為乳腺癌的治療提供了新思路，但該疾病的早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確評估并制定合理的治療方案是提高療效的關(guān)鍵[6]。乳腺癌的分子生物學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)ER、PR及HER-2為參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，是評價(jià)癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，制定治療方案的重要參考指標(biāo)之一[7]。乳腺癌的病理類型也與預(yù)后高度相關(guān)，常見的病理類型包括：浸潤性導(dǎo)管癌是乳腺癌、浸潤性小葉癌及導(dǎo)管內(nèi)癌等，術(shù)后切除的乳腺癌組織病理類型，為輔助治療的方法及藥物劑量提供了重要的依據(jù)，同時也進(jìn)一步評估了患者的預(yù)后及生存質(zhì)量[8]。從病理生理學(xué)的角度來看，ER、PR及HER-2的表達(dá)情況直接反映了乳腺癌的分子生物學(xué)的行為，而這些具有侵襲性的生物學(xué)行為引起了組織病理學(xué)改變，這種改變會形成眾多的影像學(xué)特征[9]，這也是乳腺癌術(shù)前影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)，可見，乳腺癌的分子亞型、組織病理類型及臨床影像存在著密切的關(guān)系。

表1 數(shù)字化X線征象間分子亞型的比較

表2 數(shù)字化X線征象病例類型的比較

有學(xué)者認(rèn)為乳腺癌X線中單純腫塊組及腫塊合并鈣化ER、PR的陽性表達(dá)率均明顯升高[10]，而HER-2的陽性表達(dá)明顯降低，而單純鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)高度提示PR的陽性表達(dá)[11]，文獻(xiàn)[12]研究表明，乳腺癌X線顯示有鈣化組的HER-2的表達(dá)要高于無鈣化組。在腫瘤的形態(tài)方面也有相關(guān)的研究，有研究表明不規(guī)則及分葉狀腫塊ER及PR陽性表達(dá)率均較低，間接提示該類型的乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療效果欠佳[13]。乳腺癌X線中腫塊的邊緣狀態(tài)可以預(yù)測ER的陽性率，邊緣呈毛刺狀的腫塊其ER陽性率明顯高于邊緣較清晰的腫塊[14]，且該影像學(xué)特征與ER陽性表達(dá)率呈正相關(guān)，與PR陽性表達(dá)率無相關(guān)性[15]，腫塊呈毛刺狀的病理基礎(chǔ)是由于乳腺癌周圍的纖維組織增生，向乳腺導(dǎo)管、血管及淋巴管侵襲擴(kuò)散，這可能是與ER陽性的乳腺癌生物學(xué)行為有關(guān)[16]。

乳腺癌組織學(xué)病理的準(zhǔn)確性毋庸置疑，近年來，很多學(xué)者研究術(shù)前X線影像學(xué)特征與術(shù)后組織病理的關(guān)系，由于乳腺癌各種病理類型均可出現(xiàn)腫塊、鈣化或結(jié)構(gòu)扭曲等征象，因此明確病理類型與X線影像特點(diǎn)之間的關(guān)系較困難，盡管如此，文獻(xiàn)[17]做了相關(guān)研究，得出結(jié)論：單純腫塊及腫塊伴鈣化中浸潤性導(dǎo)管癌的幾率明顯高于單純鈣化，因此其認(rèn)為單純鈣化可以排除浸潤性導(dǎo)管癌的可能，而X線影像表現(xiàn)不伴腫塊的單純性鈣化，呈區(qū)域或條索狀分布，往往提示導(dǎo)管內(nèi)癌[18]，腫塊外形呈不規(guī)則或分葉狀，其浸潤性導(dǎo)管癌及浸潤性小葉癌的幾率較高[19]，若合并腫塊周圍邊界的星芒狀毛刺樣征象，則進(jìn)一步提示為浸潤性導(dǎo)管癌[20]。

本研究病例中顯示，乳腺癌不同的X線征象間分子亞型及病理類型存在著一定的差異，Luminal型乳腺癌的比率在腫塊伴鈣化、單純鈣化及單純腫塊中呈逐漸下降的趨勢，單純鈣化的HER-2過表達(dá)型的比率明顯高于其他兩種基本特征，而三陰型乳腺癌在單純腫塊的表現(xiàn)最多。腫塊邊界表現(xiàn)為星芒狀或小分葉時，Luminal型及HER-2過表達(dá)型的幾率高于腫塊邊界清晰或模糊，其中Luminal型在星芒狀邊界中比率最高，而腫塊邊界模糊中三陰型乳腺癌比率最高。在組織病理學(xué)方面，本研究結(jié)果顯示，浸潤性導(dǎo)管癌在腫塊邊界呈現(xiàn)星芒狀影像中的比率要高于其他邊界類型，而浸潤性小葉癌的比率在腫塊邊界模糊和小分葉最高，腫瘤邊界清晰的全部病例病理均為導(dǎo)管內(nèi)癌。本研究中腫塊各形態(tài)之間乳腺癌分子亞型及病理類型均無明顯差異，此外，乳腺癌的病理類型構(gòu)成在腫塊伴鈣化、單純鈣化及單純腫塊之間亦無差異。

通過術(shù)前X線影像特征，可以評估乳腺癌的分子亞型及病理類型的可能性，隨著相關(guān)研究的不斷深入，評估的準(zhǔn)確性會隨之增加，從而在術(shù)前即可以制定最理想的治療方案，改善其預(yù)后。在本研究中，由于病例數(shù)較少，少見的分子亞型及病理類型在分析過程中會存在統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差，今后的研究中會補(bǔ)充病例數(shù)量，進(jìn)一步明確研究結(jié)果。

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Comparative Analysis of the Molecular and Pathological Subtypes of Breast Cancer with Different Digital Mammography/

HUANG She-lei，MA Jie，JIANG Hua-jing.//
Medical Innovation of China，2017，14（18）：009-013

Objective：To investigate the differences of molecular and pathological subtypes of breast cancer with different digital mammography features.Method：121 cases of breast cancer confirmed by operation and pathology were selected as the objects of study before the operation of full-field digital mammography（FFDM）examination，according to the basic characteristics，the tumor shape and the boundary condition of the tumor of the digital X-ray images in breast cancer were grouped，the molecular subtypes and pathological types of each group were compared and analyzed.Result：Digital X-ray findings，divided according to the basic features of simple mass，pure calcification and mass with calcification in patients with breast cancer，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not exactly the same，including simple mass and pure calcification in three negative breast cancer rate comparison，the difference was not statistically significant（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）；in accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy，small leaves and astral form breast cancer patients，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not identical，the HER-2 expression type ratio of small leaves and astral form，clear and fuzzy Luminal type，comparison of ratios of over expression of HER-2，there were no differences statistical significance（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy， small leaves and astral form patients with breast cancer，the ratios of 4 pathological types were not exactly the same，among other pathological types and the ratio of clear fuzzy comparison，comparison of fuzzy and small leaves ratio of invasive lobular carcinoma，ductal small leaves and comparison astral form in cancer rates，there were no significant differences（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Some of the signs of breast cancer are related to the molecular subtypes and pathological types.

Breast cancer； X-ray； Molecular subtypes； Pathological

Shenzhen People’s Hospital of Longhua Branch，Shenzhen 518000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2017.18.003

2017-05-16） （本文編輯：張爽）

深圳市2015年科技研發(fā)資金

（JCYJ20150403101146281）

①廣東省深圳市人民醫(yī)院龍華分院 廣東 深圳 518000通信作者：馬捷