于家川，徐 丹，高 鵬，聞慶平

實驗研究

清胰湯聯(lián)合骨髓間充質干細胞對大鼠急性胰腺炎相關性肺損傷的作用

于家川，徐 丹，高 鵬，聞慶平

目的:探討清胰湯聯(lián)合骨髓間充質干細胞（BMSCs）在治療急性胰腺炎相關性肺損傷（APALI）時的保護機制。方法:制備大鼠APALI模型，隨機分成假手術對照組（CON組）、APALI模型組（APALI組）、BMSCs治療組（SC組）、清胰湯治療組（QYT組）、清胰湯聯(lián)合BMSCs治療組（QYT-SC組）。采用胰膽管內逆行注入1.5%去氧膽酸鈉建立大鼠APALI模型，SC組于造模成功后經(jīng)尾靜脈注射BMSCs細胞懸液(1 mL/kg)，QYT組于造模后給予清胰湯（0.1 g/kg體質量）灌胃，之后于造模后24 h、48 h各灌胃1次，QYT-SC組同時給予BMSCs和清胰湯。于造模后7 d，分別測定各組大鼠肺濕/干重比值，檢測血清中的IL-6、IL-10、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性、并在光鏡下觀察標記的BMSCs在肺臟中的分布情況。結果:APALI組IL-6(141.15±1.35）ng/L、IL-10(114.95±7.24）pg/mL、MDA(54.43±9.77)nmol/mL含量及肺濕重/干重比值(5.81±0.17)均較CON組分別為(22.24±1.62)ng/L,(35.38±2.81)pg/mL,(33.81±4.28)nmol/mL,(4.64±0.27)明顯升高，SOD含量(116.36±8.70)U/mL較CON組（211.9±8.89)U/mL明顯下降。QYT組、SC組、QYT-SC組各檢測指標均較APALI組明顯改善(P＜0.05)，且QYT-SC組改善情況更為顯著,標記的BMSCs在不同治療組中的分布差異不顯著。結論:清胰湯通過防止過氧化損傷，糾正機體致炎與抗炎系統(tǒng)失衡對肺臟起保護作用，BMSCs參與AP的發(fā)病全過程，動員BMSCs可減輕AP病情，二者聯(lián)合應用對APALI治療效果更為顯著。

清胰湯；骨髓間充質干細胞；急性胰腺炎相關性肺損傷；大鼠

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病程兇險，治療不及時極易并發(fā)多器官功能障礙綜合征（multiple organ disfunction syndrome，MODS）[1]。急性胰腺炎相關性肺損傷（acute pancreatitis-associated lung injury，APALI）是SAP患者死亡的主要原因。早期預防和治療APALI對降低SAP死亡率及改善疾病預后具有重要意義。間充質干細胞具有明顯的抗炎作用，可以顯著減輕急性肺損傷[2-3]，并具備很強的分化能力[4]，參與多種損傷臟器的修復再生[5-6]。中藥清胰湯治療急性胰腺炎肺損傷效果明顯。本實驗研究清胰湯聯(lián)合骨髓間充質干細胞(bone marrow-devived mesenchymal stem cells,BMSCs）對APALI的治療效果，探討其作用機理。

1 材料和方法

1.1 動物及分組 選用雌性健康SD大鼠共50只，體質量180～220 g。隨機分成5組：假手術對照組(CON組)，APALI模型組(APALI組)，BMSCs治療組（SC組），清胰湯治療組(QYT組)，清胰湯聯(lián)合BMSCs治療組（QYT-SC組）。

1.2 模型制備 胰膽管內逆行注入1.5%去氧膽酸鈉建立大鼠APALI模型[7-8]。術前禁食12 h，不禁水。用10%水合氯醛(3 mL/kg)腹腔注射麻醉。無菌條件下，腹壁正中切口入腹，暴露十二指腸。找到胰膽管十二指腸乳頭開口，在十二指腸乳頭對側腸壁插入1 mL小注射器針頭經(jīng)胰膽管十二指腸乳頭開口處入胰膽管。同時在膽管出肝門處用小動脈夾夾閉，逆行注入1.5%去氧膽酸鈉(1 mL/kg)，30 s注完。對照組則在開腹后翻動胰腺數(shù)次，關腹。造模7 d后，心臟采血3 mL，3000 r/min，離心15 min分離血清，-20℃凍存。并取肺組織于-20℃保存。

1.3 清胰湯及給藥方法 清胰湯(柴胡15 g，黃芩12 g，木香15 g，元胡15 g，梔子15 g，白芍15 g，大黃15 g（后下），芒硝15 g（沖服）)制成濃度為1∶1的藥液，滅菌處理后置瓶裝冰箱[9]。造模成功后，QYT組及QYT-SC組即刻給予清胰湯（0.1 g/kg體質量）灌胃，之后于造模后24 h、48 h各灌胃1次,共計3次。

1.4 BMSCs采集培養(yǎng)和給藥方法 BMSCs由大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科采集培養(yǎng)[10]并制成細胞懸液(3×106/mL)。使用PKH26（Sigma公司）標記骨髓間充質干細胞并進行免疫熒光檢測[11-12]。SC組及QYT-SC組在造模成功后經(jīng)尾靜脈注射BMSCs細胞懸液(1 mL/kg)。

1.5 觀察指標和檢測方法 于術后7 d剖殺動物，留取靜脈血和肺組織標本。（1）肺濕/干重比值測定：動物放血致死后取右肺上兩葉稱濕重，置80℃烤箱連續(xù)烘烤24 h，稱肺干重，計算肺濕/干比值。（2）血清中IL-6測定：采用IL-6酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附劑測定法，試劑盒購于上海朗頓生物技術有限公司），單位以ng/L表示。（3）血清中IL-10測定：采用IL-10酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附劑測定法，試劑盒購于上海朗頓生物技術有限公司），單位以pg/mL表示。（4）血清中超氧化物歧化酶（SOD）測定：采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD活力(試劑盒購于南京建成生物工程研究所)，單位以U/ mL表示。（5）血清中丙二醛（MDA）測定：采用硫代巴比妥法測定（試劑盒購于南京建成生物工程研究所)，單位以nmol/mL表示。（6）大鼠進食進水情況：采用電子稱、量筒稱量計算大鼠的平均進食水量。（7）標記細胞的檢測及計數(shù)：采用倒置熒光顯微鏡觀察，分別從SC組及QYT-SC組的大鼠肺組織冰凍切片中隨機選取五張，并在每張切片中隨機選擇三個視野觀察并計數(shù)標記細胞個數(shù)，取其平均值進行比較。

2 結果

2.1 肺組織濕/干重比值 APALI組肺濕/干重比值較CON組有顯著升高(P＜0.01)。與APALI組比較，QYT組、SC組肺濕/干重比值均下降(P＜0.05)；與QYT組、SC組比較，QYT-SC組肺濕/干重比值下降更明顯(P＜0.05)。見表1。

表1 大鼠肺組織W/D值(n=10,±s)

表1 大鼠肺組織W/D值(n=10,±s)

注：與CON組比較，aP＜0.01；與APALI組比較，bP＜0.05

組別CON組APALI組QYT組SC組QYT-SC組W/D 4.64±0.27 5.81±0.17a 5.38±0.19a、b 5.38±0.22a、b 5.10±0.14a、b

2.2 血清IL-6、IL-10的水平變化 APALI組血清IL-6，IL-10水平較CON組有顯著升高(P＜0.01)。與APALI組比較，QYT組、SC組血清IL-6水平均下降(P＜0.05)，而血清IL-10水平均升高(P＜0.05)；與QYT組、SC組比較，QYT-SC組血清IL-6、IL-10變化更顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 大鼠血清中IL-6和IL-10水平的變化(n=10,±s)

表2 大鼠血清中IL-6和IL-10水平的變化(n=10,±s)

注：與CON組比較，aP＜0.01；與APALI組比較，bP＜0.05

組別CON組APALI組QYT組SC組QYT-SC組IL-6(ng/L) 22.24±1.62 141.15±1.35a 36.07±0.83a、b 34.53±1.35a、b 27.55±2.27bIL-10(pg/mL) 35.38±2.81 114.95±7.24a 132.88±5.54a、b 130.94±6.48a、b143.88±4.29a、b

2.3 血清SOD、MDA水平變化情況 APALI組血清MDA水平較CON組有顯著升高(P＜0.01)，SOD活性較CON組有顯著降低(P＜0.01)。與APALI組比較，QYT組、SC組各項指標均有好轉(P＜0.05)；與QYT組、SC組比較，QYT-SC組各項指標變化有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 大鼠血清中SOD和MDA水平的變化(n=10,±s)

表3 大鼠血清中SOD和MDA水平的變化(n=10,±s)

注：與CON組比較，aP＜0.01；與APALI組比較，bP＜0.05

組別CON組APALI組QYT組SC組QYT-SC組T-SOD(U/mL) 211.9±8.89 116.36±8.70a222.41±28.57a、b209.77±30.27a、b 233.89±19.32a、bCuZn-SOD(U/mL) 121.53±12.64 33.78±8.47a105.80±12.06b108.78±13.96b 122.34±9.89bMDA(nmol/mL) 33.81±4.28 54.43±9.77a31.33±2.93b32.57±4.39b 27.44±4.81b

2.4 進食進水情況 APALI組進食水情況較CON組有顯著降低(P＜0.01)。與APALI組比較，QYT組、SC組進食水情況均有好轉（P＜0.05）；與QYT組、SC組比較，QYT-SC組進食水情況變化有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 大鼠進食進水情況(n=7,±s)

表4 大鼠進食進水情況(n=7,±s)

注：與CON組比較，aP＜0.01；與APALI組比較，bP＜0.05

組別CON組APALI組QYT組SC組QYT-SC組進食（g）15.57±0.98 2.79±0.83a8.07±3.64a、b12.43±2.54a、b13.86±2.69a、b進水（mL）26.43±3.78 12.21±4.13a18.00±4.35a、b21.86±3.67a、b23.57±4.23a、b

2.5 BMSCs在肺組織中的分布差異 SC組、QYT-SC組BMSCs在肺組織中的分布無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5及圖1。

表5 BMSCs在肺組織中的分布情況(n=5,±s)

表5 BMSCs在肺組織中的分布情況(n=5,±s)

標記細胞數(shù)目SC組5.41±0.83 QYT-SC組5.26±1.35

3 討論

BMSCs作為“種子”細胞可定植于因急性胰腺炎而受損的胰腺并可轉化成為胰腺“靶組織細胞”、胰腺干細胞、導管細胞、腺泡細胞、胰島(樣)細胞而發(fā)揮組織修復作用。BMSCs除直接轉化為“靶組織細胞”起到組織修復作用外，還可通過旁/自分泌方式分泌多種生物活性分子，從而拮抗炎癥因子的釋放和病理作用，并抑制諸如胰腺星狀細胞的活化而起到促進組織修復、改善組織器官功能的作用。目前肺損傷動物實驗研究中，以BMSCs的應用治療最為廣泛。肺損傷后會導致肺部炎性浸潤，肺泡上皮和內皮細胞凋亡，肺泡結構被破壞，肺組織進行纖維性修復。既往實驗研究表明，BMSCs具有誘導分化、再生及修復作用[13-14]，并通過修復Ⅱ型肺泡上皮細胞[15]，修復肺微血管內皮細胞[16-17]，旁分泌作用[18-19]，基因載體作用[20-21]等機制發(fā)揮作用。

本實驗采用胰膽管內逆行注入1.5%去氧膽酸鈉建立大鼠APALI模型并分別予以中藥清胰湯、BMSCs、中藥清胰湯聯(lián)合BMSCs治療，觀察血清炎癥因子等指標的改變。APALI組較CON組的W/D值顯著上升，而SC組較APALI組的W/D值明顯下降。說明BMSCs可以減輕肺損傷，改善肺水腫，對肺組織具有保護作用。APALI組較CON組血清IL-6、IL-10升高，而SC組較APALI組血清IL-6降低，但IL-10升高。這進一步說明BMSCs確實具有抗炎作用，它能夠下調SAP時大鼠血清中促炎細胞因子水平，同時亦能夠上調抗炎細胞因子水平。與Lee等[22]及Nemeth等[23]的研究結果一致。SC組相較于APALI模型組，SOD、MDA水平及進食進水情況也有了明顯的改善，說明BMSCs在防治過氧化損傷等方面也有著一定的作用。通里攻下與清熱解毒中藥對內毒素具有降解作用[8]，并抑制內毒素介導的細胞因子及其它炎性介質所引起的過度炎性反應。因此，QYT組及QYT-SC組大鼠血清中IL-6、IL-10的含量較APALI模型組有明顯的改善。通里攻下與活血化瘀藥物能改善腹腔內器官的血液灌注，疏通微循環(huán)，防止過氧化損傷，并能促進炎性滲出物吸收，故QYT組及QYT-SC組大鼠血清中氧自由基含量也有了明顯的改善。這些作用對減少中性粒細胞在大鼠肺組織中的黏附與聚集，提高肺臟的通氣和換氣功能，降低肺毛細血管通透性有積極的作用。本實驗中APALI模型組大鼠的血清中IL-6、IL-10、氧自由基的含量明顯高于對照組，肺濕重/干重比值增加，肺通透性增高，且進食水情況有明顯的差別。示蹤BMSCs歸巢發(fā)現(xiàn)，BMSCs可以歸巢并定植于肺組織內，但清胰湯沒有明顯促進BMSCs歸巢，所以清胰湯與BMSCs協(xié)同治療作用還可能是通過干細胞旁分泌作用[24]，以及抗炎作用發(fā)揮治療效應[25]。清胰湯與BMSCs通過減輕肺組織過氧化損傷，減少IL-6等炎性介質釋放，從而改善肺組織功能，達到對肺臟的保護作用。因此，在SAP情況下清胰湯與BMSCs對機體的肺組織具有較為全面的保護作用。

圖1 PKH26標記的BMSCs在肺組織的分布（×200）

中醫(yī)學認為，“肺與大腸相表里”。《靈樞·四時氣》載：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸”?！夺t(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》載：“大腸所以能傳導者，以其為肺之腑。肺氣下達，故能傳導”。體現(xiàn)了肺與大腸生理上相互聯(lián)系，病理上相互作用[26]。肺熱邪盛下移于大腸，陽明腑實，大便不通，極易使邪毒淤積于腸道。清胰湯的功效為通里攻下，活血化瘀。其中芒硝、大黃通里攻下、瀉中焦實熱，木香、柴胡調氣疏肝、緩急止痛，胡黃連、黃芩清肝胃之熱，丹皮、梔子、赤芍清熱理氣活血[27]。通里攻下有利于腸麻痹的解除，能促進腹腔中腸腔內血管活性及毒性物質的排除,從而促使QYT組及QYT-SC組大鼠的進食水情況明顯好轉，有助于順利度過第—個MODS高峰，為下一步治療創(chuàng)造有利條件[28]。臨床實踐已經(jīng)表明，通里攻下與清熱解毒法是防治腸源性感染與內毒素血癥的有效措施，有助于減輕壞死胰腺的感染及膿腫形成，從而可以減少感染性并發(fā)癥并緩解第二個MODS高峰[29]。此外，BMSCs在中醫(yī)理論中歸屬“精”、“髓”范疇，BMSCs轉分化為其他成體干細胞功能與先天之精化生后天之精類似。在此基礎上，衍生出“脾腎相關”、“精血同源”、“精氣互化”。BMSCs主要來源于骨髓，是成骨細胞系的前體，與“髓生骨”較相同[30]。同時，中醫(yī)藥在干細胞研究中的作用已經(jīng)多方證實，總結近年來相關報道，中藥具有促進干細胞動員、增殖、分化等作用，并且能夠影響干細胞的遷移與歸巢，可使損傷的組織、器官得以修復，此外，中醫(yī)藥在干細胞的移植治療過程中也具有極其重要的作用[31-32]。故QYT-SC組在APALI的治療方面也有著更好的效果。

本研究結果表明，清胰湯及BMSCs治療能夠減輕SAP早期的炎癥反應，且二者聯(lián)合應用治療具有更好的效果，給臨床防治APALI提供了更多的選擇。其具體聯(lián)合治療機制我們將會在今后的實驗中進一步探討。

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（收稿：2017-01-26 修回：2017-05-20）

（責任編輯 張淑坤 屈振亮）

Effect of Qingyi(清胰)Decoction and Bone Marrow-devived Mesenchymal Stem Cells on Rats with Acute Pancreatitis-associated Lung Injury

YU Jia-chuan,XU Dan,GAO Peng,et al.
Department of An?esthesiology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian(116011),China

Objective To observe the therapeutic mechanism of Qingyi decoction and(bone mar?row-devived mesenchymal stem cells,BMSCs)in the rats with acute pancreatitis-associated lung injury(APA?LI).Methods1.5%sodium deoxycholate was injected retrogradely into the common biliopancreatic duct in rats to make the model of APALI.Fifty rats were randomly divided into sham operated controls(CON)group, acute pancreatitis-associated lung injury(APALI)group,BMSCs(SC)group,Qingyi decoction(QYT)group and Qingyi decoction-BMSCs(QYT-SC)group.After the success of APALI model,mouse model,the tail vein injec?tion of BMSCs suspension was given to the SC group(1 mL/kg),while the Qingyi decoction was given to the QYT group(0.1 g/kg),and the QYT group was also given the Qingyi decoction once after 24 h and 48h.The QYT-SC group was given both BMSCs and Qingyi decoction.All the rats were killed in 7 days after operation and treat?ment.The levels of IL-6,IL-10,MDA and SOD in serum and lung wet/dry(W/D)ratio were measured,compared and analyzed,The distribution of labeled BMSCs in the lung was observed under light microscope.Results1. The levels of IL-6(141.15±1.35 ng/L),IL-10(114.95±7.24 pg/mL),MDA(54.43±9.77 nmol/mL)in serum and lung wet/dry(W/D)ratio(5.81±0.17)of the APALI group were significantly higher than those of CON group(22.24± 1.62 ng/L,35.38±2.81 pg/mL,33.81±4.28 nmol/mL, 4.64±0.27,respectively),and the level of SOD (116.36±8.70 U/mL)was significantly lower than CON group(211.9±8.89 U/mL).The indexes of QYTgroup,,SC group and QYT-SC group were better than that of APALI group(P＜0.05).The indexes improvement of QYT-SC group was more significant than them in other groups.There were no significant differences in the distribution of labeled BMSCs in different treatment groups.ConclusionQingyi decoction protects the lungs from injury in many aspects,by inhibiting the production and release of IL-6 and the translocation of bacteria. BMSCs is involved in the pathogenesis of acute pancreatitis,The mobilization of BMSCs can reduce the severity of acute pancreatitis,improve the prognosis.The effect of the combination of the two methods is better in than single treatment.

Qingyi decoction;bone marrow-devived mesenchymal stem cells;acute pancreatitis－associat?ed lung injury;rats

Q95-33；R657.5+1

A

1007-6948(2017)03-0273-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.014

國家自然科學基金項目（81273923）

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉二科（大連116011）

聞慶平，E-mail:dmuwqp@163.com